研究问题
我们在2015年6月之前进行的试验中，研究了生物制剂或托法替布对之前未接受过甲氨蝶呤（methotrexate, MTX）治疗的类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis, RA）患者的益处和危害。四种TNF生物制剂（阿达木单抗、依那西普、戈利木单抗、英夫利昔单抗）和两种非TNF生物制剂（阿巴西普、利妥昔单抗）的数据资料可用。
什么是RA？什么是生物制剂/托法替尼？
在RA中，通常抵抗感染的免疫系统会攻击关节内膜，使其发炎。如果不进行治疗，炎症会导致关节损伤和残疾。生物制剂或托法替布是可以减少关节炎症/损伤并改善症状的药物。
本综述表明，在那些患有类风湿性关节炎的患者中：
-生物制剂（阿巴西普、阿达木单抗、依那西普、戈利木单抗、英夫利昔单抗、利妥昔单抗）与MTX联合可能改善RA的体征和症状（关节压痛或肿胀）、RA缓解的几率（症状消失），并可能略微改善功能性能力。由于担心某些结果的不一致性，我们降低了结果的质量等级。
-生物制剂与MTX联合使用可能对严重不良事件或因不良事件导致的停药风险影响很小或没有影响。由于担心某些结果的不一致性和数据资料缺乏，我们降低了结果的质量等级。
-通常来说，我们对于副作用和并发症没有掌握精确的信息。由于缺乏数据资料，我们不确定生物制剂对癌症风险的影响。
-单独使用TNF生物制剂（阿达木单抗、依那西普、戈利木单抗）（不与MTX联合使用）可能对RA体征和症状或RA缓解机会产生很小或没有影响（没有单独使用非TNF生物制剂的数据资料）。
类风湿性关节炎患者服用生物制剂时会发生情况的最佳估计：
ACR50（美国风湿病学会50量表：关节压痛或肿胀、疼痛和残疾的数量） ：
生物制剂+MTX与MTX： 服用生物制剂（与MTX联合）的100人中，有56人的RA得到改善，而服用MTX的100人中，有40人的RA得到改善（改善16%）。
生物单一疗法（TNF生物制剂）与MTX： 服用生物制剂的100人中有35人的RA有所改善，而服用MTX的100人中有37人的RA有所改善（减少2%）
缓解（DAS<1.6或DAS28<2.6）
生物制剂+MTX与MTX： 服用生物制剂（与MTX联合）的100人中有37人的RA症状消失，而服用MTX的100人中有22人的RA症状消失（改善15%）。
生物单一疗法（TNF生物制剂）与MTX： 服用生物制剂的100人中有22人的RA症状消失，而服用MTX的100人中有20人的RA症状消失（改善2%）。
X射线测量的疾病损伤进展（0至448分）
生物制剂+MTX与MTX： 服用生物制剂（与MTX联合）的患者的影像学进展为0.45分，而服用MTX的患者则进展为3分（减少0.5%）。
没有针对生物单一疗法的研究。
因不良反应而停药
生物制剂+MTX与MTX： 服用生物制剂（与MTX联合）的100名受试者中有7人因不良事件退出研究，而服用MTX的受试者中有100名有5人退出研究（多出2%）。
生物单一疗法（TNF生物制剂）与MTX： 服用生物制剂的100人中有6人因不良事件退出研究，而服用MTX的100人中有6人退出研究（差异为0%）。
严重不良事件
生物制剂+MTX与MTX： 服用生物制剂（与MTX联合）的100名受试者中有11名报告了严重不良事件，而服用MTX的100名受试者中有10名报告了严重不良事件（严重不良事件增加了1%）。
生物单一疗法（TNF生物制剂）与MTX： 服用生物制剂的100名受试者中有3名报告了严重不良事件，而服用MTX的100名受试者中有7名报告了严重不良事件（严重不良事件减少了4%）。
癌症
生物制品（单独使用或与MTX联合使用）和MTX对照组报告癌症的人数相同（每100人中就有1人）。然而，癌症事件很少，因此这种解释需要谨慎。
在未使用MTX的RA受试者中，有中等质量证据表明，与单独使用MTX相比，MTX生物制剂与三个疗效结局（ACR50、HAQ评分和RA缓解率）的绝对和相对有意义的临床获益相关。使用含有MTX的生物制剂减少放射学进展的获益并不明显（低质量证据）。我们发现中等到低质量的证据表明，与MTX相比，MTX生物治疗与任何更高的严重不良事件风险无关，但对于因不良事件和癌症而停药24个月的结果尚无定论。
TNF生物单一疗法与MTX的任何结局均无统计学显着差异或临床意义（中等质量证据），并且没有非TNF生物单一疗法的可用数据资料。
我们的结论是，在从未接触过MTX的人群中使用含有MTX的生物制剂是有益的，并且几乎没有/非结论性证据表明其有害。需要更多关于托法替尼、放射学进展和该患者群体危害的数据，以全面评估比较疗效和安全性。
生物减病抗风湿药物（生物制剂）在治疗类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis, RA）方面非常有效，但目前很少有同类生物比较研究。我们进行了系统综述、标准meta分析和网络meta分析（network meta-analysis, NMA）来更新2009年Cochrane综述。本综述主要针对首次接受甲氨蝶呤（methotrexate, MTX）治疗的成人类风湿性关节炎患者。
比较生物制剂（阿巴西普、阿达木单抗、阿那白滞素、妥珠单抗、依那西普、戈利木单抗、英夫利昔、托珠单抗）和小分子依法替尼与比较物（甲氨蝶呤（MTX）/其他风湿药）对首次接受甲氨蝶呤的类风湿关节炎患者的益处和危害。
2015年6月，我们检索了Cochrane对照试验中心注册库（Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL）、MEDLINE和Embase的随机对照试验（RCTs）；以及试验注册库。我们使用了标准的Cochrane方法。我们计算了比值比（odds ratios, OR）和平均差（mean differences, MD）以及传统meta分析的95%置信区间（confidence intervals, CI）和网络meta分析（network meta-analysis, NMA）使用贝叶斯混合处理比较方法的95%可信区间（credible intervals, CrI）。为便于解释，我们将OR转换为风险比（risk ratios, RR）。我们还提供了绝对测量的结果，如风险差（risk difference, RD）和获益/伤害需治病例数（umber needed to treat for an additional beneficial or harmful, NNTB/H）。
共有6485名受试者的19项随机对照试验符合纳入标准（包括来自2009年原始综述的5项研究），4种TNF生物制剂（阿达木单抗（6项研究；1851名受试者），依那西普（3项研究；678名受试者），戈利木单抗（一项研究；637名受试者）和英夫利昔单抗（7项研究；1363名受试者））和两种非tnf生物制剂（阿巴西普（一项研究；509名受试者）和利妥昔单抗（一项研究；748名受试者））。
不到50%的研究被判定为分配方案随机序列的生成、分配方案隐藏和盲法的低偏倚风险，21%的研究被判定为选择性报告的低偏倚风险，53%的研究被判定为失访的低偏倚风险，89%的研究被判定为主要基线失衡的低偏倚风险。三项试验采用生物单药治疗，即不使用甲氨蝶呤。没有安慰剂对照试验，也没有托法替尼试验。试验持续时间为6至24个月。一半的试验包括早期RA患者（病程少于两年），另一半包括已确诊RA患者（2至10年）。
生物制剂+MTX与活性对照（MTX（ 17项试验（6344名受试者） /MTX+甲泼尼龙 2项试验（141名受试者） ）
在传统的meta分析中，根据ACR50（美国风湿病学会量表）和RA缓解率显示，与对照药相比，含有MTX的生物制剂具有统计学意义和临床意义的获益，但由于不一致性，证据被降级为中等质量。对于ACR50，生物制剂与MTX显示风险率（risk ratio, RR）为1.40（95% CI [1.30,1.49]）、绝对差为16%（95% CI [13%, 20%]），NNTB=7（95% CI [6, 8]）。对于RA缓解率，生物制剂与MTX显示RR为1.62（95% CI [1.33, 1.98]）、绝对差为15%（95% CI [11%, 19%]），NNTB=5（95% CI [6, 7]）。生物制剂与MTX也有统计学上显著的相关，但不具有临床意义，身体功能的改善（中等质量证据因不一致而降级），HAQ评分的改善为-0.10（95% CI [-0.16, -0.04], 0至3级），绝对差为-3.3%（95% CI [-5.3%, -1.3%]），NNTB=4（95% CI [2, 15]）。
我们没有观察到与MTX相比，MTX生物制剂在放射学进展（低质量证据，因不精确和不一致而降级）或严重不良事件（中等质量证据，因不精确而降级）方面存在差异的证据。基于低质量的证据，由于不良事件而停药的结果尚无定论（RR为1.32，但95%置信区间包括重要危害的可能性，为0.89至1.97）。癌症的结果也不确定（Peto OR=0.71, 95% CI [0.38, 1.33]），由于严重不精确，证据质量下降。
不含MTX的生物制剂与活性比较剂（MTX 3项试验（866名受试者）
在ACR50、HAQ、缓解（这些益处相关证据为中等质量证据，因不精确而降级）、不良事件引起的停药和严重不良事件（这些危害相关证据为低质量证据，因严重不精确而降级）方面，没有统计学意义或临床重要差异的证据。所有的研究都是针对TNF生物单药治疗的，而没有非TNF生物单药治疗的研究。没有研究测量放射学进展。
译者：吴炳衡、张楠婷（北京中医药大学人文学院），审校：唐燕（北京中医药大学20级英语（医学）），2024年3月15日。简体中文翻译由Cochrane中国协作网成员单位，北京中医药大学循证医学中心翻译传播工作组负责，联系方式：tina000341@163.com