关键信息
1.对于慢性支气管炎或慢性阻塞性肺病患者来说，免疫刺激剂可能会降低患者病情加重的可能性，以及病情加重时需要使用抗生素的可能性。
2.我们不确定免疫刺激剂对降低死亡风险、改善生活质量或减少疾病发作或住院时间方面的效果。
3.免疫刺激剂与副作用的风险增加没有关系。
什么是慢性阻塞性肺病和慢性支气管炎？
慢性阻塞性肺病（Chronic obstructive pulmonary disease , COPD）和慢性支气管炎是永久性影响肺部气道的常见疾病。它们主要是由接触香烟烟雾或其他空气污染物引起的。患有慢性阻塞性肺病或慢性支气管炎的人可能会出现持续的呼吸困难、咳嗽和产生痰液的症状，并且容易出现这些症状的发作（病情加重）。急剧发作可能会使人虚弱，随着时间的推移，肺功能会恶化，并导致病情进一步加重。有几种标准的治疗方法可以帮助预防病情发作，几乎所有被诊断为慢性阻塞性肺病的人都被推荐使用这些方法。这些主要包括戒烟、参加锻炼计划、接种疫苗以预防感染，以及通过吸入器使用特定药物。
什么是免疫刺激剂？
免疫刺激剂是一类药物，目前没有被广泛用于慢性阻塞性肺病或慢性支气管炎患者的长期治疗。一些科学家和医生认为，在标准治疗中加入免疫刺激剂，通过提高免疫系统对病情加重的诱因（如病毒或细菌感染）的反应，可能有助于减少该患者群体的发作频率和严重程度。
我们的研究目的是什么？
我们想知道在标准治疗的基础上给予免疫刺激剂药物，是否能减少患有慢性阻塞性肺病或慢性支气管炎的成年人发作的频率。我们还想知道免疫刺激剂是否能降低死亡的风险，改善生活质量，并缩短发作的持续时间和严重程度。
我们做了什么？
我们检索了涉及患有慢性阻塞性肺病或慢性支气管炎或二者均有的成年人的研究，这些研究至少进行了12周。研究必须将受试者随机分为接受免疫刺激剂或安慰剂（非活性药物替代品），并直接比较这两组。我们纳入任何类型和给药途径的免疫刺激剂，尽管这一术语相对宽泛，我们确实有预先指定的“免疫刺激剂”的标准。
我们发现了什么？
我们发现了36项研究，涉及6192名受试者。这些研究探讨了各种免疫刺激剂，持续时间从3个月到14个月不等。
结果显示，与接受安慰剂的受试者相比，在平均6个月的时间里，接受免疫刺激剂的受试者没有发生病情恶化的可能性略高。用免疫刺激剂治疗11个人，为期6个月，可以预防一个人出现病情发作。我们还发现，免疫刺激剂可能减少了疾病爆发时需要抗生素治疗的受试者的数量。免疫刺激剂似乎是安全的，耐受性良好的，而且与副作用的风险增加无关。
免疫刺激剂对死亡、生活质量、发作持续时间以及因发作而住院的持续时间的影响尚不清楚。在大多数研究这些结局的研究中，免疫刺激剂通常比安慰剂更受青睐。
证据的局限性有哪些？
总的来说，我们对这些结果有一定的可信度。我们的可信度降低是因为有些研究之间的一些结果的不同，有些分析中纳入的研究数量很少，在某些情况下，没有足够的数据或受试者人数来确定免疫刺激剂是否真的比安慰剂更好或相同。
这项证据的时效性如何？
该证据是到2022年1月为止的最新证据。
在患有慢性支气管炎或慢性阻塞性肺病的受试者中，我们对免疫刺激剂治疗有可能小幅降低病情加重和适度降低对抗生素的需求有一定的信心。事件的低数量限制了对免疫刺激剂对全因和呼吸道相关死亡率影响的解释。我们不确定免疫刺激剂是否能改善生活质量，以及它们是否与病情加重和呼吸道相关住院时间的减少有关，尽管在检查这些结局的研究中，免疫刺激剂通常与积极的效应方向有关。免疫刺激剂似乎是安全和耐受性良好的，并且与不良事件的风险增加无关。
慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）或慢性支气管炎患者可能会经历反复的病情恶化，这会对预后和生活质量造成负面影响，并可能给个人和更广泛的社会带来巨大的社会经济负担。免疫刺激剂是一个广泛的治疗类别，理论上可以提高非特异性免疫力，以对抗一些呼吸道损伤，从而减少恶化的风险和严重程度。然而，到目前为止，在这一人群中使用这些药物的证据是有限的。
确定免疫刺激剂在预防患有慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎或二者合并的成人呼吸系统恶化方面的疗效。
我们使用标准的、广泛的Cochrane检索方法。最新的文献检索是在2022年1月25日进行的。
我们纳入了平行随机对照试验（randomized controlled trials, RCTs），这些试验对患有慢性支气管炎或慢性阻塞性肺病或二者合并的成年人进行了免疫刺激剂治疗（通过任何方法进行，目的是预防（而不是治疗）病情加重）与安慰剂的比较，治疗持续时间至少为一个月。我们排除了患有其他呼吸系统疾病的受试者。
我们采用了标准的Cochrane方法。我们的主要结局指标是研究期间没有病情恶化的受试者数量和全因死亡率，次要结局指标是呼吸系统相关的死亡率、生活质量、需要使用抗生素的受试者数量、病情恶化持续时间、呼吸系统相关住院时间和不良事件/副作用。我们使用GRADE来评估每个结局的证据质量。
本文纳入36项研究，涉及6192名受试者。研究发表于1981至2015年之间。持续时间从3个月到14个月不等。研究受试者的平均年龄在35.2到82岁之间。12项研究研究了只患有COPD的受试者。17项研究报告了基线肺功能值；大多数研究表明气流受限程度为中度至重度。19项研究表明，受试者在前一年的平均基线病情恶化频率为两次或以上。调查的免疫刺激剂有OM-85、AM3、 RU41740（Biostim）、Ismigen、Diribiotine CK、thymomodulin、pidotimod、D53（Ribomunyl）、Lantigen B、Symbioflor和透明质酸；给药途径有口服、舌下含服和皮下。纳入研究的偏倚风险大多较低或不清楚。
接受平均持续时间为6个月的免疫刺激剂治疗的受试者，在此期间没有恶化的可能性略高（比值比（odds ratio, OR）=1.48, 95%置信区间（confidence interval, CI） [1.15, 1.90], 15项RCTs，2961名受试者；中等质量证据）。为了防止一名受试者经历病情恶化，需要使用平均6个月的免疫刺激剂治疗的总人数为11人（95% CI [7, 29]）。这一结局与无法解释的中等程度的异质性有关（I2=53%）。免疫刺激剂的类型、基线肺功能、基线病情恶化频率、治疗时间和随访时间没有改变效应大小，由于异质性和一些亚组内的研究与受试者数量有限，无法确定各亚组治疗效果的有效性。
与安慰剂相比，免疫刺激剂可能导致的全因死亡率（OR=0.64, 95% CI [0.37, 1.10]；5项RCTs，1558名受试者；中等质量证据）和呼吸道相关死亡率（OR=0.40，95% CI [0.15, 1.07]；2项RCTs，735名受试者；低质量证据）几乎没有差异；但是，这些影响并不具有精确性，数据质量限制了这些结果的质量。
与安慰剂相比，免疫刺激剂对用圣乔治呼吸问卷（St George's Respiratory Questionnaire, SGRQ）测量到的健康相关生活质量有小幅改善（MD=-4.59，95% CI [-7. 59, -1.59]；2项RCTs，617名受试者；极低质量证据）。效应估计值刚刚达到4个单位的最小临床重要差异（ minimum clinically important difference, MCID）评分；然而，CI宽度意味着不能排除非显著性差异的可能性。
五项研究的汇总结果表明，在平均6个月的时间内,免疫刺激剂可能在平均6个月的时间内减少需要抗生素的受试者数量（OR=0.34, 95% CI [0.18, 0.63]; 542名受试者；中等质量证据）。这一结局具有低到中等程度的异质性（I2=38%），但所有研究的效果方向是一致的。
没有证据表明，在平均6个月的时间内，免疫刺激剂与安慰剂相比，出现不良事件的几率存在差异（OR=1.01, 95% CI [0.84, 1.21]; 20项RCTs，3780名受试者；高质量证据）。相关风险比（risk ratio, RR）的CI限值没有跨越明显的伤害或益处的阈值（RR=1.02, 95% CI [0.92, 1.13]）。另有7项研究报告了在两组研究中都没有事件发生率。
由于所纳入的研究中存在高度的异质性，因此没有对病情恶化持续时间和呼吸道相关住院时间的结局进行meta分析（病情恶化持续时间：I2=92%；呼吸道相关住院时间：I2=83%）。病情恶化持续时间的效应方向图和二项式概率检验结果表明，相当一部分研究（94%（95% CI [73%, 99%]; P=0.0002）倾向于干预，这可能表明，与安慰剂相比，免疫刺激剂对减少平均病情恶化持续时间是有效的。然而，由于数据质量和异质性，与该估计相关的不确定性程度仍然很高。三项研究报告了与呼吸道相关的平均住院时间，其中两项研究显示了免疫刺激剂的效果优于安慰剂。
译者：刘智慧 （武汉大学第二临床学院），审校：靳英辉（武汉大学中南医院循证与转化医学中心）。2023年3月2日。简体中文翻译由Cochrane中国协作网成员单位，北京中医药大学循证医学中心翻译传播工作组负责，联系方式：tina000341@163.com