研究背景
多发性骨髓瘤是一种血癌。它约占所有癌症的百分之二，仍然被认为是无法治愈的。对于新确诊的，不适合接受将受损血细胞替换为健康血细胞的手术（干细胞移植）的多发性骨髓瘤（newly diagnosed multiple myeloma, NDMM）患者，治疗方案通常是硼替佐米、来那度胺或沙利度胺的多种药物组合，加上美法仑和泼尼松龙（melphalan and prednisolone, MP）或地塞米松（dexamethasone, D）。多种药物组合治疗已被批准用于初始抗骨髓瘤治疗，但是，这些药物的使用在全球许多国家受到限制。
综述目的
比较选定的抗骨髓瘤药物（硼替佐米（V）、来那度胺（R）、沙利度胺（T））对不适合移植的多发性骨髓瘤（NDMM）的获益和伤害。
研究特征
我们检索了到2019年2月14日为止选定的医学数据库和试验注册库。我们纳入了比较V、R和T的多种药物组合治疗不适合干细胞移植的多发性骨髓瘤（NDMM）患者的研究。我们区分了固定治疗时间和连续治疗。固定疗法是预先指定周期数，而持续疗法是直至疾病恶化、患者难以耐受药物或长期治疗。连续治疗用“c”表示。
主要研究结果
我们发现了25项研究，涉及11403名不适合移植的患有NDMM的成年人，并比较了21种不同的治疗方案。
存活率
接受标准治疗（即MP治疗）的人平均能活35个月。接受RD、TMP和VRDc治疗的人可能活得更长（中等质量证据）。与MP相比，用VMP治疗也可能导致更长的生存期（低质量证据）。接受RD治疗的人多活了20.4个月；使用TMP多活11.6个月；使用VRDc时多活36.2个月，使用VMP时多活14.9个月。
伤害
平均而言，接受MP治疗的人中有0.9%（1000人中有9人）出现周围神经损伤（多发性神经病变）。与MP相比，使用RD治疗是否会降低多发性神经病变的发生风险的证据不具有结论性。与RD相关的多发性神经病变的风险估计为0.5%。与MP相比，用TMP和VMP治疗可能会增加患多发性神经病的风险（中等质量证据）。TMP的估计风险为4.0%，VMP为79.4%。没有VRDc治疗研究报告了患有严重多发性神经病的受试者人数。
平均而言，接受MP治疗的人中有36.1%（1000人中有361人）经历过至少一次严重不良事件（serious adverse event, SAE）。与MP相比，VMP可能将具有SAE的受试者比例增加到46.2%（中等质量证据）。
平均而言，接受MP治疗的人中有9.2%（1000人中有92人）因不良事件（AE）而停止治疗。与MP相比，使用RD、TMP和VRDc治疗的人中因不良事件停止治疗的人比例要高得多（高质量证据）。停止RD治疗的风险为38.5%；TMP为37.7%，VRDc为82.1%。与MP相比，使用VMP治疗可能会增加因AE而停止治疗的风险（9.75%，中等质量证据）。
生活质量
在针对七种不同治疗方案（MP、MPc、RD、RMP、RMPc、TMP、TMPc）的四项研究中用四种不同的方法测量和报告了生活质量指数（Quality of life, QoL）。研究之间的评估方法和报告不同，无法进行meta分析。然而，所有研究都报告了所有评估的治疗方案在开始抗骨髓瘤治疗后，生活质量都有所改善。
研究结论
与MP相比，VRDc显示出最高的总体存活率。与MP相比，RD和TMP也提高了存活率。然而，与MP相比，这些药物组合也导致了更多的不良事件，并导致更多人停止治疗。需要更多的试验来仔细研究伤害和生活质量。
根据我们预先选择的四个感兴趣的比较，与MP相比，VRD的持续治疗具有最大的存活率，而RD和TMP也可能显着提高存活率。然而，V、R和T的组合治疗也会显着增加AE的发生率，并导致更高的治疗中断风险。它们的有效性和安全性概况最好在进一步的随机同类治疗试验中进行分析。进一步的试验应侧重于安全结果的一致报告，并应使用标准化测量工具来评估生活质量，以确保治疗组合的可比性。
多发性骨髓瘤是一种基于骨髓的血液系统恶性肿瘤，约占癌症的2%。不适合移植的个体的一线治疗包括硼替佐米（V）、来那度胺（R）或沙利度胺（T）的多种药物联合使用。然而，全球许多国家限制使用这些药物。
评估和比较V、R和T的多种药物联合使用对新诊断为不符合移植条件的多发性骨髓瘤成人的有效性和安全性，并为申请将这些药物列入世界卫生组织（World Health Organization, WHO）基本药物清单提供信息。
我们在2019年2月14日检索了Cochrane对照试验中心注册库（Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL）和MEDLINE、会议记录和研究注册库，以寻找比较新诊断的不符合移植条件的多发性骨髓瘤的成人的V、R和T多种药物联合使用的随机对照试验（randomised controlled trials, RCTs）。
我们纳入随机对照试验，比较了V、R和T，以及美法仑和强的松 （melphalan and prednisone, MP）或地塞米松（dexamethasone, D）的联合治疗用于一线治疗不符合移植条件的成人多发性骨髓瘤的随机对照试验（RCTs）。我们排除了包括成人复发或难治性疾病的试验、将药物疗法与其他类型的疗法进行比较的试验，以及包括第二代新型药物的试验。
两名综述作者独立提取资料并评估纳入试验的偏倚风险。我们用总体存活率（overall survival, OS）和病情无进展存活率（progression-free survival, PFS）的危害比（hazard ratios, HRs），和不良事件的风险比（risk ratios, RR）来作为效果测量。危害比（HR）或风险比（RR）<1表明此干预相较于主要对比药物MP更有优势。在可能的情况下，我们提取了生活质量（quality of life, QoL）资料（标准化问卷的分数）。除非另有说明，否则引用的结果来自网络meta分析（etwork meta-analysis, NMA）。
我们纳入了25项研究（148篇参考文献），包括11403名受试者和21种治疗方案。治疗方案分为有时间限制的疗程（治疗有预先指定的周期数）和持续治疗（治疗直至疾病进展、患者对药物不耐受、或长期治疗）。连续治疗用“c”表示。由于开放性的研究设计，研究中的偏倚风险普遍较高。
总体存活率（Overall survival, OS）
证据表明，RD治疗（HR=0.63（95%置信区间（confidence interval, CI）[0.40, 0.99]），中位OS=55.2个月（35.2至87.0））；TMP（HR=0.75（95%CI [0.58, 0.97]），中位OS：46.4个月（35.9至60.0））；和VRDc（HR=0.49（95%CI [0.26, 0.92]），中位OS=71.0个月（37.8至133.8））与MP报告的中位OS=34.8个月相比，有可能会增加存活率（中等质量证据）。与MP相比（HR=0.70（95%CI [0.45, 1.07]），中位OS=49.7个月（32.5至77.3），低质量证据），VMP治疗可能导致总体存活率（OS）大幅增加。
病情无进展存活率（Progression-free survival, PFS）
RD治疗（HR=0.65（95%CI [0.44, 0.96]），中位PFS：24.9个月（16.9至36.8））；TMP（HR=0.63（95%CI [0.50, 0.78]），中位=PFS：25.7个月（20.8至32.4））；VMP（HR=0.56（95%CI [0.35, 0.90]），中位PFS：28.9个月（18.0至46.3））；和VRDc（HR=0.34（95%CI [0.20, 0.58]），中位PFS：47.6个月（27.9至81.0））与MP（报告的中位数PFS：16.2个月）相比，PFS可能会大幅增加（低质量证据）。
不良事件
与MP治疗相比，RD治疗的多发性神经病变风险可能较低（RR=0.57（95%CI [0.16, 1.99]），RD的风险：0.5%（0.1至1.8），MP的平均报告风险：0.9%（1074名患者中有10名受影响），低质量证据）。然而，CI也符合没有差异或增加神经病变这个结论。用TMP治疗（RR=4.44（95%CI [1.77, 11.11]），风险：4.0%（1.6至10.0））和VMP（RR=88.22（95%CI [5.36, 1451.11]），风险：79.4%（4.8至1306.0）），与MP治疗相比，可能大幅增加多发性神经病变（中等质量证据）。没有研究报告接受VRDc治疗且有≥3级多发性神经病变的患者的数量。
与MP相比，VMP可能会增加发生严重不良事件（serious adverse events, SAEs）的受试者的比例（RR=1.28（95%CI [1.06, 1.54]），VMP的风险：46.2%（38.3至55.6），MP的平均风险：36.1%（490名患者中有177名受影响），中等质量证据）。RD、TMP和VRDc在网络分析中和MP并没有联系，无法比较SAE的风险。
RD治疗（RR=4.18（95%CI [2.13, 8.20]），NMA风险：38.5%（19.6至75.4））和TMP（RR=4.10（95%CI [2.40, 7.01]），风险：37.7%（22.1至64.5））与MP对比（平均报告风险：9.2%（837名患者中有77名退出）），导致因不良事件而退出治疗的人数大量增加（高质量证据）。使用VMP时风险可能略有增加（RR=1.06（95%CI [0.63, 1.81]），风险：9.75%（5.8至16.7），中等质量证据），而对比于MP，使用VRDc的风险会大大增加（RR=8.92（95%CI [3.82, 20.84]），风险：82.1%，与MP相比（35.1至191.7），高质量证据）。
生活质量
在针对七种不同治疗方案（MP、MPc、RD、RMP、RMPc、TMP、TMPc）的四项研究中用四种不同的方法测量和报告了生活质量指数（QoL）。研究之间的评估方法和报告不同，无法进行meta分析。然而，所有研究都报告了所有评估的治疗方案在开始抗骨髓瘤治疗后，生活质量都有所改善。
译者：梁良冰（Liangbing Liang），加拿大西安大略大学（Western University），审校：尹珩（北京中医药大学20级英语（医学）），2023年4月6日。简体中文翻译由Cochrane中国协作网成员单位，北京中医药大学循证医学中心翻译传播工作组负责，联系方式：tina000341@163.com