系统综述问题
提高非输血依赖型β-地中海贫血（Non-transfusion-dependent β-thalassaemia, NTDβT）患者胎儿血红蛋白（Foetal haemoglobin, HbF）水平的药物是否会降低他们的输血需求？
什么是地中海贫血？
地中海贫血是一种导致成人血红蛋白（红细胞的携氧成分）缺陷进而造成红细胞破坏以及不同严重程度贫血的遗传性血液疾病。持续性贫血会影响身体整体健康并降低生活质量。NTDβT患者可能需要定期输血来更换红细胞，这可能会导致过多的铁沉积在身体的各个器官中，从而影响器官功能。
NTDβT患者的HbF（在婴儿出生前的发育过程中发现的主要血红蛋白形式）水平较高，这种情况在出生后仍然存在。持续存在的HbF含量各不相同，HbF水平较高的人需要较低频率的输血。
什么是HbF诱导剂？
HbF诱导剂是在不改变基因的情况下提高HbF水平的物质。它们可能会减少NTDβT患者的输血需求。然而，我们尚不清楚哪些HbF诱导剂是有效和安全的，并且如果HbF诱导剂有效既安全，我们不知道其最佳剂量是多少以及应该在什么年龄开始治疗。
我们做了什么？
我们检索了医学数据库中将单一HbF诱导剂与安慰剂（虚拟治疗）或常规治疗、与另一种诱导剂或诱导剂组合进行比较，或比较同一诱导剂的不同剂量的研究。
我们发现了什么？
我们发现了七项规模非常小的随机对照临床试验（试验受试者有同等机会进入治疗组或对照组），涉及来自五个国家的291名NTDβT患者，年龄在2岁至49岁之间。这些研究在采用的HbF诱导剂类型及其对照物、剂量和结果报告方式方面差异很大。试验的持续时间从两个月到六个月不等。使用的诱导剂包括羟基脲、地西他滨、HQK-1001、沙利度胺、黄芪、白藜芦醇、左旋肉碱和联合天然制剂（Combined natural preparation, CNP）。
主要结果
没有研究对输血频率变化的主要结局进行报告。
与安慰剂相比，所有诱导剂都可能导致血红蛋白和HbF略有增加，但我们对此非常不确定。
四项研究将单一HbF诱导剂与另一种诱导剂进行了三到六个月的比较。血红蛋白和HbF发生了变化，但我们无法确定单一HbF诱导剂或HbF诱导剂组合是否比另一种诱导剂效果更好。
两项研究中，每项研究都比较了相同诱导剂的不同剂量。较低剂量的羟基脲似乎比较高剂量的羟基脲更能提高血红蛋白和HbF水平，但我们非常不确定。另一项研究，比较了四种不同剂量的HQK-1001，但实际上并未探索这四种不同剂量对血红蛋白或HbF的影响差异。
两项研究将两种HbF诱导剂组合与单一HbF诱导剂进行了为期六个月的比较。我们非常不确定诱导剂组合或单一诱导剂是否能够提高血红蛋白。
没有研究报告HbF诱导剂是否对生活质量有任何影响。
每种 HbF诱导剂都报告了不良药物效应（预设外的），但几乎没有信息可用于指导我们了解诱导剂的安全性。
本文证据的可信度受限于什么？
我们对HbF诱导剂的效果非常不确定的主要原因，这些研究规模都非常小且研究设计存在缺陷。这些研究开展的时长不足以为我们衡量的多种结局提供有意义的信息。
本综述的时效性如何？
证据更新至2022年8月21日。
我们无法确定本综述中的八种HbF诱导剂中的任何一种是否对NTDβT患者有益。对于每一种HbF诱导剂仅在一项研究或最多在两项研究中被发现，且研究规模小。无法得知这些HbF诱导剂中的任一种是否对我们的主要结局（输血）有影响。对于第二个主要结局即血红蛋白，干预组之间可能存在微小差异，但这些差异可能没有临床意义，并且证据质量低或极低。有关不良反应和最佳剂量的数据有限。五项研究均尚未被分类，但没有一项正在进行中。
非输血依赖性β-地中海贫血（Non-transfusion-dependent β-thalassaemia，NTDβT）是遗传性血红蛋白疾病的一个子集，其特征是由血红蛋白的β-珠蛋白链生成减少导致的不同严重程度的贫血。尽管输血不是患者存活的必要条件，但可能需要输血来预防慢性贫血的并发症，例如生长受损和高凝状态。NTDβT患者也会因从食物来源获得的铁的吸收增加而出现铁过载，这在那些需要输血的患者中表现更为明显。
研究发现，胎儿血红蛋白（Foetal haemoglobin, HbF）水平较高的人输血需求较小，因此出现了可能使HbF水平提高的治疗方法。HbF诱导剂在不改变任何基因结构的情况下刺激HbF的生成。关于这些诱导剂的潜在益处和危害的证据对于做出明智的使用决定非常重要。
比较以下方法在减少NTDβT患者输血方面的有效性和安全性：
1.HbF诱导剂与常规治疗或安慰剂的比较；
2. 单个HbF诱导剂与另一种HbF诱导剂的比较，以及单剂量与另一种剂量的比较；和
3. 联合HbF诱导剂与常规治疗，或安慰剂，或单一HbF诱导剂的比较。
我们使用了标准的、广泛的Cochrane检索方法。检索日期截止至2022年8月21日。
我们纳入了比较单一HbF诱导剂与安慰剂或常规治疗、与另一种单一HbF诱导剂或与HbF诱导剂组合的随机对照临床试验 （Randomised controlled trials, RCTs）或类随机对照临床试验。
我们使用标准的Cochrane方法。我们的主要结局是输血和血红蛋白水平。我们的次要结局是HbF水平、NTDβT的长期后遗症、生活质量和不良事件。
我们纳入了七项随机对照试验，涉及来自五个国家的291名NTDβT患者，年龄在2岁至49岁之间。我们报告了使用八种不同的HbF诱导剂（四种药理学的和四种天然的）进行的10次比较：三项随机对照试验将单一HbF诱导剂与安慰剂进行了比较，七项与另一种HbF诱导剂进行了比较。干预的持续时间从56天到6个月不等。大多数研究没有充分报告随机化程序，或是否以及如何实施盲法。
HbF诱导剂对比安慰剂或常规治疗
将HQK-1001、黄芪或三合一联合天然制剂（Combined natural preparation, CNP）这三种HbF诱导剂分别与安慰剂进行比较。没有研究报告输血频率。我们不确定黄芪和CNP是否会在三个月内增加血红蛋白（MD=1.33g/dL, 95% CI [0.54, 2.11]；1项研究，2项干预措施，35名受试者；极低质量证据）。我们不确定黄芪和CNP是否对HbF有任何影响（MD=12%, 95% CI [-0.74%, 24.75%]；1项研究，2项干预措施，35名受试者；极低质量证据）。关于HQK-1001，研究仅报告了血红蛋白和HbF水平的中位数。
报告的HQK-1001不良反应为恶心、呕吐、头晕和耻骨上疼痛。黄芪和CNP没有出现预设的不良反应。
HbF诱导剂对比另一种HbF诱导剂
四项研究将单一诱导剂与另一种诱导剂进行了三到六个月的比较。纳入了羟基脲与白藜芦醇的比较、羟基脲与沙利度胺的比较、羟基脲与地西他滨的比较、黄芪与CNP的比较。没有研究报告我们预设的输血结局。在比较黄芪与CNP时，本研究报告了血红蛋白和HbF，但我们不确定是否有任何差异（1项研究，24名受试者；低质量证据）。
相同HbF诱导剂的不同剂量
两项研究将两种不同HbF诱导剂的不同剂量进行了两到六个月的比较。纳入了20mg/kg/天羟基脲与10mg/kg/天羟基脲的比较，以及10mg/kg/天HQK-1001、20mg/kg/天HQK-1001、30 mg/kg/天HQK-1001、40 mg/kg/天HQK-1001间的比较。研究未报告预设的输血。在一项研究（61名受试者）中，我们不确定较高剂量的羟基脲是否导致24周时较低水平的血红蛋白和HbF（血红蛋白：MD=-2.39g/dL, 95% CI [-2.80, -1.98]；极低质量证据；HbF：MD=-10.20%, 95% CI [-16.28%, -4.12%]；极低质量证据）。对比四种不同剂量的HQK-1001的研究没有报告血红蛋白或HbF的结局。我们不确定高羟基脲剂量的主要不良反应是否更常见（中性粒细胞减少：RR=9.93, 95% CI [1.34, 73.97]；血小板减少：RR=3.68, 95% CI [1.12, 12.07]；极低质量证据）。使用20mg/kg/天的HQK-1001可能导致的不良反应最少。
HbF诱导剂组合与单一HbF诱导剂
两项研究用两种诱导剂的三种组合与单一诱导剂进行了为期六个月的比较：羟基脲与白藜芦醇的组合对比单一白藜芦醇或羟基脲，以及羟基脲与左旋肉碱的组合对比单一羟基脲。输血结局未被报告。
与单独使用白藜芦醇或羟基脲相比，羟基脲与白藜芦醇的组合可降低血红蛋白（MD=-0.74g/dL, 95% CI [-1.45, -0.03]；1项研究，54名受试者；低质量证据）。我们不确定羟基脲与白藜芦醇的组合干预的是否比单独使用白藜芦醇引起更多的胃肠道紊乱、头痛和不适。
与单独使用羟基脲相比，我们不确定羟基脲与左旋肉碱的组合是否可以增加平均血红蛋白并降低肺动脉高压（1项研究，60名受试者；极低质量证据）。该研究报告了不良事件，但不是在干预组发生的。
没有一组比较对HbF结局进行报告。
译者：苏瑾 （暨南大学），审校：靳英辉（武汉大学中南医院循证与转化医学中心）。2023年6月16日。简体中文翻译由Cochrane中国协作网成员单位，北京中医药大学循证医学中心翻译传播工作组负责，联系方式：tina000341@163.com