关键信息
- 在使用或不使用抑制剂的A/B型血友病患者中，与未采取预防出血措施相比，采用预防出血的非凝血因子疗法可降低所有出血、关节出血和自发性出血的年出血率。零出血人数的比例明显增加。据报告，非凝血因子疗法还能改善患者的生活质量。纳入的研究均未评估我们的次要结局，即关节健康、临床关节功能和经济结局。
- 虽然严重事件在是否使用非凝血因子预防之间相当，但总体意外事件有所增加。
- 还需要进一步的研究来确定每种非凝血因子疗法的长期效果。
用于预防A/B型血友病患者出血的非凝血因子疗法有哪些？
无法控制的自发性出血是A/B型血友病的主要问题。通常使用浓缩凝血因子来预防和治疗出血。非凝血因子疗法emicizumab（艾美赛珠单抗）、fitusiran、concizumab（康赛珠单抗）、和marstacimab（马塔西单抗）是血友病治疗的新选择。
我们想知道什么？
我们想知道使用非凝血因子疗法预防出血是否在改善出血和健康状况方面比标准凝血因子、旁路药物或不预防出血更好。
我们还想了解这些疗法是否与任何意外事件有关。
我们做了什么？
我们检索了在A/B型血友病患者中比较使用非凝血因子疗法预防出血与使用凝血因子、旁路药物或不预防出血的研究。
我们对研究结果进行了比较和总结，并根据研究方法和样本量等因素对证据质量进行了评价。
我们发现了什么？
我们发现有六项研究，共397名男性血友病患者，年龄在12岁至75岁之间，其中大多数（>90%）病情严重。最大的一项研究涉及120人，最小的一项研究涉及26人。
这些研究在全球38个国家进行。其中三项研究持续了六个月；两项研究持续了九个月；一项研究持续了八个月。
其中四项试验是在有使用抑制剂的患者中进行的，两项试验是在没有抑制剂的患者中进行的。抑制剂是一种抗体，能中和凝血因子疗法，使其失效。有两项研究分别考察了非凝血因子疗法艾美赛珠单抗、fitusiran和康赛珠单抗。所有研究都是由业界赞助的，并对非凝血因子疗法与不预防出血进行了比较。其中一项研究将同一种疗法的两种给药方案与不预防出血进行了比较。
主要结果
与不预防出血相比，非凝血因子疗法降低了所有出血（不论是否为治疗后出血）、治疗后出血和自发性出血的年出血率（6项研究，397人），但未能降低目标关节出血率（3项研究，192人）（目标关节出血是指疼痛关节反复发生关节出血）。非凝血因子疗法提高了零出血的比例（5项研究，共371人），改善了健康状况（6项研究，共358人），增加了总体意外事件，但没有增加严重意外事件（6项研究，共397人）。
证据的局限有哪些？
证据质量中等；我们对证据质量评价降低的原因是在所有研究中人们都知道自己接受的是哪种治疗（开放试验研究），这可能会影响研究结果。
由于某些结局数据缺失，我们对健康状况结局的可信度也有所下降。
纳入的研究均未评估我们的次要结局，即关节健康、临床关节功能和经济结局。
需要对这些疗法在预防关节和靶关节出血方面的效果进行更多研究，并确定每种非凝血因子疗法的长期效果。
证据的时效性如何？
证据更新至2023年8月。
随机对照试验的证据显示，与按需治疗相比，使用非凝血因子疗法进行预防可减少出血事件、提高零出血比例、增加非严重不良事件的发生率并改善HRQoL。与其他预防方案的比较评估、长期关节结局的评估和经济结局的评估将改善使用这些疗法预防出血的循证决策。
A/B型先天性血友病的治疗方法是预防性使用或按需使用凝血因子浓缩物进行替代疗法。与现有治疗标准相比，新型非凝血因子疗法（如艾美赛珠单抗、康赛珠单抗、马塔西单抗和fitusiran）的效果尚未得到系统的评价。
评估比较非凝血因子预防法与凝血因子疗法、旁路药物、安慰剂或无预防措施，在预防A/B型先天性血友病患者出血和出血相关并发症方面的效果（临床、经济、患者报告和不良结局）。
我们检索了Cochrane囊性纤维病和遗传性疾病组凝血病试验注册库（Cochrane Cystic Fibrosis and Genetic Disorders Group's Coagulopathies Trials Register）、电子数据库、会议记录以及相关文章和综述的参考文献。最后一次检索日期为2023年8月16日。
评估A/B型先天性血友病患者（不论有没有抑制物）使用非凝血因子疗法预防出血的随机对照试验（randomized controlled trials, RCT）。
两位综述作者独立评价研究的合格性，评估了偏倚风险，并提取了主要结局（出血率、健康相关生活质量（HRQoL）、不良事件）和次要结局（关节健康、疼痛评分和经济结局）的资料。我们评估了效应估计值的平均差（MD）、风险比（RR）、95%置信区间（CI），并使用GRADE评级标准评估了证据质量。
六项随机对照试验（包含397名12至75岁的男性）符合纳入条件。
对于使用抑制剂的患者，预防治疗与按需治疗的比较
四项试验（189 名受试者）比较了使用抑制剂的患者按需治疗与艾美赛珠单抗、fitusiran、康赛珠单抗的效果。
使用艾美赛珠单抗进行预防可能降低所有出血（MD=-22.80，95%CI [-37.39, -8.21]）、治疗出血（MD=-20.40，95%CI [-35.19, -5.61]）和年化自发性出血（MD=-15.50，95%CI [-24.06, -6.94]）的年化出血率（ABR），但并未显著降低年化关节（AjBR）和年化靶关节出血率（AtjBR）（1项试验；53名受试者；中等质量证据）。
Fitusiran也似乎能降低所有出血（MD=-28.80，95%CI [-40.07, -17.53]）、治疗出血（MD=-16.80，95%CI [-25.80, -7.80]）、关节出血（MD=-12.50，95%CI [-19.91, -5.09]）和自发性出血（MD=-14.80，95%CI [-24.90, -4.71]；1项试验；57名受试者；中等质量证据）的ABR。目前尚无证据表明使用fitusiran预防出血与按需治疗对AtjBR的影响。
康赛珠单抗可降低所有出血（MD=-12.31，95%CI [-19.17, -5.45]）、治疗出血（MD=-10.10，95%CI [-17.74, -2.46]）、关节出血（MD=-9.55，95%CI [-13.55, -5.55]）和自发性出血（MD=-11.96，95%CI [-19.89, -4.03]；2项试验；78名受试者；极低质量证据）的ABR，但不会降低目标关节出血的ABR（MD=-1.00，95%CI [-3.26, 1.26]）。
艾美赛珠单抗预防法使无出血的受试者比例增加了11.31倍，fitusiran增加了12.5倍，而康赛珠单抗则增加了1.59倍。
使用艾美赛珠单抗、fitusiran和康赛珠单抗预防法后，成人血友病生活质量调查问卷（Haem-A-QoL）评估身体健康和总健康评分的HRQoL均有提高（低质量证据）。
非凝血因子疗法的非严重不良事件比按需疗法更高，其中注射部位反应是最常见的报告不良事件。据报告，fitusiran 和康赛珠单抗存在暂时性抗药抗体。
对于没有使用抑制剂的患者，预防治疗与按需治疗的比较
有两项试验（208名受试者）比较了对没有使用抑制剂的患者使用艾美赛珠单抗和fitusiran的按需治疗。其中一项试验评估了两种剂量的艾美赛珠单抗（每周1.5mg/kg和每两周3.0mg/kg）。
Fitusiran 80mg/月、艾美赛珠单抗1.5mg/kg/周和艾美赛珠单抗3.0mg/kg/双周都可能导致所有出血、所有治疗性出血和关节出血的 ABR 大幅降低。两种艾美赛珠单抗给药方案均未降低AtjBR。尚未评估 fitusiran 预防对靶关节出血的效果。使用fitusiran（MD=-20.21，95%CI [-32.12, -8.30]）和艾美赛珠单抗3.0mg/kg/双周（MD=-15.30，95%CI [-30.46, -0.14]）可减少自发性出血，但使用艾美赛珠单抗1.5mg/kg/周（MD=-14.60，95%CI [-29.78, 0.58]）则不会减少自发性出血。
与按需治疗相比，使用艾美赛珠单抗1.5mg/kg/周（50%对0%）、艾美赛珠单抗3.0mg/kg/双周（40%对0%）和fitusiran预防法（40%对5%）后出现零出血的受试者比例更高。
在25周时，与按需治疗相比，艾美赛珠单抗1.5 mg/kg/周不能改善Haem-A-QoL身体健康和总健康评分、EQ-5D-5L VAS或效用指数评分（低质量证据）。艾美赛珠单抗3.0mg/kg/双周可改善通过 Haem-A-QoL 身体健康评分（MD=-15.97，95%CI [-29.14, -2.80]）和EQ-5D-5L VAS（MD=9.15，95%CI [2.05, 16.25]；1项试验；43名受试者；低质量证据）测量的 HRQoL。Fitusiran 可能改善 HRQoL，表现为 Haem-A-QoL 总分 （MD=-7.06，95% CI [-11.50, -2.62]）和身体健康得分（MD=-19.75，95%CI [-25.76, -11.94]；1项试验；103名受试者；低质量证据） 降低。
使用艾美赛珠单抗或fitusiran预防法与按需治疗相比，没有使用抑制剂的受试者发生严重不良事件的风险可能也没有差异（中等质量证据）。报告称4%的受试者（3/80）在使用fitusiran后出现暂时性抗药抗体，但未观察到降低抗凝血酶的效果。
比较艾美赛珠单抗的不同给药方案，发现在出血、安全性或患者报告结果方面没有差异。
所有研究组均未报告与治疗相关的癌症或死亡病例。纳入的研究均未评估我们的次要结局，即关节健康、临床关节功能和经济结局。
纳入的研究均未对马塔西单抗进行评估。
译者：王文诃，审校：刘琴（重庆医科大学公共卫生学院循证医学中心Cochrane中国协作网成员单位 The Cochrane China Network Affiliate School of Public Health , Chongqing Medical University），2024年5月8日。简体中文翻译由Cochrane中国协作网成员单位，北京中医药大学循证医学中心翻译传播工作组负责，联系方式：tina000341@163.com