درمان با آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولیدی (از جمله آزیترومایسین) در مدیریت بالینی افراد مبتلا به فیبروز سیستیک

سوال مطالعه مروری

تاثیرات آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولیدی در افراد مبتلا به فیبروز سیستیک (cystic fibrosis; CF) و عفونت مجاری هوایی آنها چیست؟

پیام‌های کلیدی

- افراد مبتلا به CF بیشتر در معرض عفونت‌های قفسه سینه ناشی از باکتری‌هایی قرار دارند که درمان آنها سخت است.

- آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولیدی (مانند آزیترومایسین و کلاریترومایسین) ممکن است تاثیرات باکتری‌ها را کاهش دهند.

- یک آنتی‌بیوتیک ماکرولیدی، آزیترومایسین (azithromycin)، در مقایسه با دارونما (placebo) (درمان بدون ماده فعال)، می‌تواند عملکرد ریه را در شش ماه بهبود بخشد و ممکن است خطر شعله‌ور شدن عفونت ریه را کاهش دهد. ما مطمئن نیستیم که دوز بالاتر آزیترومایسین بهتر از دوز پائین‌تر آن است یا خیر، یا اینکه آزیترومایسین هنگام استنشاق بهتر از آزیترومایسین هنگام بلع (خوراکی) باشد. آزیترومایسین خوراکی یک‌بار در هفته در مقایسه با مصرف روزانه آن احتمالا منجر به بهبودی کمتری در عملکرد ریه می‌شود، اما ممکن است زمان لازم برای شعله‌ور شدن حملات در گروه هفتگی طولانی‌تر باشد.

- شواهد فعلی، استفاده طولانی‌‌مدت‌تر را از آزیترومایسین برای همه افراد مبتلا به CF تایید نمی‌کند.

مقدمه

افراد مبتلا به CF از عفونت در مجاری تنفسی خود رنج می‌برند که اغلب توسط باکتری سودوموناس آئروژینوزا (Pseudomonas aeruginosa) ، ایجاد می‌شود که تقریبا به تمام آنتی‌بیوتیک‌های خوراکی مقاوم است. آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولیدی، مانند آزیترومایسین و کلاریترومایسین (clarithromycin)، هیچ تاثیر کشندگی مستقیمی بر سودوموناس آئروژینوزا ندارند، اما ممکن است فعالیت این باکتری‌ها را کاهش دهند.

ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟

ما ‌خواستیم بدانیم که استفاده از آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولیدی (معمولا به صورت خوراکی) بر سلامت افراد مبتلا به CF تاثیر می‌گذارد یا خیر، و آیا این داروها عوارض جانبی دارند یا خیر.

ما چه کاری را انجام دادیم؟

ما مطالعاتی را جست‌وجو کردیم که به تاثیرات آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولیدی در کودکان و بزرگسالان مبتلا به CF نگاه کرده و شواهد را خلاصه کردند.

ما به چه نتایجی رسیدیم؟

ما 14 مطالعه را پیدا کردیم، که در مجموع 1467 کودک و بزرگسال را به صورت تصادفی در گروه‌های درمانی مختلف قرار دادند. یازده مطالعه آزیترومایسین را با دارونما، یک مطالعه دو دوز مختلف آزیترومایسین (دوز بالا در برابر پائین)، یک مطالعه آزیترومایسین استنشاقی را با آزیترومایسین خوراکی، و یک مطالعه آزیترومایسین خوراکی را یک بار در هفته با یک بار در روز مقایسه کردند.

نتایج اصلی

ما دریافتیم که بهبودی جزئی در عملکرد ریه در افرادی که آزیترومایسین دریافت کردند در مقایسه با دارونما در شش ماه وجود داشت و هم‌چنین خطر شعله‌ور شدن عفونت کمتر بود. خطر بروز عوارض جانبی (مانند استفراغ، اسهال و سردرد) در هر دو گروه مشابه بود، هم‌چنین احتمال ابتلا به عفونت جدید با سودوموناس آئروژینوزا مشابه گزارش شد. از نظر عملکرد ریه و شعله‌ور شدن عفونت، ما مطمئن نبودیم که دوز بالاتر آزیترومایسین بهتر از دوز پائین‌تر است یا خیر (اما فقط یک مطالعه در کودکان دوز را مورد بررسی قرار داد)، یا اینکه آزیترومایسین استنشاقی بهتر از آزیترومایسین خوراکی است یا خیر. آزیترومایسین خوراکی یک بار در هفته در مقایسه با مصرف روزانه آن احتمالا منجر به بهبودی کمتری در عملکرد ریه می‌شود، اما احتمالا زمان لازم برای شعله‌ور شدن حملات در گروه هفتگی طولانی‌تر می‌شود.

محدودیت‌های شواهد چه هستند؟

ما نتوانستیم همه نتایج مطالعه را ترکیب کنیم زیرا آنها به روش‌های مختلف و در مقاطع زمانی مختلف اندازه‌گیری شدند؛ کارآزمایی‌های آینده باید به این موضوع بپردازند. هم‌چنین، اکنون که بسیاری از افراد مبتلا به CF با درمان‌های تعدیل‌کننده جدید (به عنوان مثال elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor) تحت درمان هستند، ارزیابی اینکه چگونه آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولیدی بر سلامت این افراد تاثیر می‌گذارند، مهم است. در مطالعاتی که برای این مرور پیدا کردیم، هیچ یک از افرادی که شرکت کردند با درمان های تعدیل‌کننده تحت مراقبت نبودند.

ما می‌توانیم نتایج مطالعاتی را که آزیترومایسین را با دارونما مقایسه کردند، با قطعیت گزارش کنیم، زیرا مطالعات به خوبی انجام شده و شامل تعداد بیشتری از شرکت‌کنندگان بودند. شواهد حاصل از مطالعات در مورد مقایسه دوزهای بالا و پائین یا آزیترومایسین نبولیزه شده و خوراکی بسیار کمتر قطعی بود زیرا مطالعات کوچک بوده و خطر سوگیری (bias) در روش انجام آنها وجود داشت. ما نسبت به نتایج مطالعه در مورد مقایسه آزیترومایسین هفتگی با آزیترومایسین روزانه نسبتا مطمئن بودیم.

این شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟

مطالعاتی که آنها را گزارش کرده‌ایم، به‌روزترین مطالعاتی هستند که توانستیم بیابیم. برای یافتن مطالعات آخرین بار در نوامبر 2022 جست‌وجو کردیم.

نتیجه‌گیری‌های نویسندگان: 

درمان آزیترومایسین با بهبودی کوچک اما هم‌سو و سازگار در عملکرد تنفسی، کاهش خطر تشدید حملات و زمان طولانی‌تر تا تشدید در شش ماه همراه است؛ اما شواهد برای کارآمدی درمان پس از شش ماه محدود است. به نظر می‌رسد آزیترومایسین پروفایل بی‌خطری (safety) خوبی دارد (اگرچه دوز هفتگی با عوارض جانبی گوارشی بیشتری همراه بود، که آن را برای درمان طولانی‌مدت کمتر قابل قبول می‌کند)، با بار (burden) درمانی نسبتا کم برای افراد مبتلا به CF همراه بوده، و ارزان است. یک نگرانی گسترده‌تر ممکن است ظهور مقاومت ماکرولیدی گزارش‌شده در جدیدترین مطالعه باشد که، همراه با فقدان داده‌های طولانی‌مدت، به این معنی است که به نظر نمی‌رسد شواهد فعلی به اندازه کافی قوی باشند که از درمان آزیترومایسین برای همه افراد مبتلا به CF حمایت کنند.

پژوهش‌های آینده باید در بازه‌های زمانی طولانی‌تری با استفاده از ابزارهای معتبر و گزارش‌دهی هم‌سو و سازگار، به ارایه گزارش بپردازند تا امکان ترکیب آسان‌تر داده‌ها فراهم شود. به‌طور خاص، کارآزمایی‌های آینده باید عوارض جانبی مهمی را مانند اختلال شنوایی یا بیماری کبدی، گزارش کنند. دستیابی به داده‌های بیشتر در مورد تاثیرات آزیترومایسین که به روش‌های مختلف ارائه شود و ارایه گزارش در مورد پیامدهای اولیه ما می‌تواند به تصمیم‌گیری در مورد اینکه آیا و چگونه آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولیدی تجویز شوند، کمک کنند. در نهایت، ارزیابی درمان با آزیترومایسین برای افراد مبتلا به CF که بر درمان‌های نسبتا جدید تعدیل‌کننده رسانایی غشایی فیبروز سیستیک (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator; CFTR) ایجاد شده‌اند، که نقص مولکولی زمینه‌ای مرتبط با CF را اصلاح می‌کنند، مهم است (هیچ‌یک از کارآزمایی‌های موجود در این مرور مرتبط به این جمعیت نیستند).

خلاصه کامل را بخوانید...
پیشینه: 

فیبروز سیستیک (cystic fibrosis; CF) یک بیماری ژنتیکی محدود کننده زندگی است که بیش از 90,000 نفر را در سراسر جهان تحت تاثیر قرار می‌دهد. CF بر اندام‌های مختلف بدن تاثیر می‌گذارد، اما آسیب راه‌های هوایی عمیق‌ترین تاثیر را بر کیفیت زندگی (quality of life; QoL) و بقای بیمار دارد. علل عفونت راه هوایی تحتانی در افراد مبتلا به CF، عمدتا استافیلوکوکوس اورئوس (Staphylococcus aureus) در مراحل اولیه بیماری و سودوموناس آئروژینوزا (Pseudomonas aeruginosa) در مراحل بعدی است.

آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولیدی، مانند آزیترومایسین (azithromycin) و کلاریترومایسین (clarithromycin)، معمولا به صورت خوراکی مصرف می‌شوند، طیف اثر گسترده‌ای در برابر باکتری‌های گرم مثبت (مانند S اورئوس ) و برخی باکتری‌های گرم منفی (مانند هموفیلوس آنفلوآنزا (Haemophilus influenzae) ) دارند، و ممکن است نقش اصلاح‌کننده‌ای در بیماری‌های مربوط به عفونت و التهاب راه هوایی مانند CF داشته باشند. آنها به خوبی تحمل می‌شوند و نسبتا ارزان هستند، اما استفاده گسترده از آنها منجر به ظهور باکتری‌های مقاوم شده است.

این یک مرور به‌روز شده است.

اهداف: 

ارزیابی تاثیرات بالقوه آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولیدی بر وضعیت بالینی از نظر مزیت و آسیب در افراد مبتلا به CF. اگر مزیتی نشان داده شد، قصد داشتیم مطلوب‎‌ترین نوع درمان، مدت زمان و دوز درمان ماکرولیدی را ارزیابی کنیم.

روش‌های جست‌وجو: 

پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه فیبروز سیستیک و اختلالات ژنتیکی در کاکرین را شامل منابع شناسایی‌شده از طریق جست‌وجو در بانک اطلاعاتی جامع الکترونیکی و جست‌وجوهای دستی در مجلات مرتبط و کتاب‌های خلاصه مقالات کنفرانس‌ها، جست‌وجو کردیم. آخرین بار در 2 نوامبر 2022، پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه فیبروز سیستیک را جست‌وجو کردیم.

آخرین بار در 9 نوامبر 2022 پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های WHO ICTRP وclinicaltrials.gov را جست‌وجو کردیم.

ما با محققانی که در این زمینه کار می‌کنند، نویسندگان قبلی و شرکت‌های دارویی تولیدکننده آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولیدی برای داده‌های منتشرنشده یا پیگیری، تا جایی که امکان‌پذیر بود، تماس گرفتیم.

معیارهای انتخاب: 

کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده را از آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولیدی در بزرگسالان و کودکان مبتلا به CF وارد کردیم. ما آنها را با: دارونما (placebo)؛ دسته دیگری از آنتی‌بیوتیک‌ها؛ یک آنتی‌بیوتیک ماکرولیدی دیگر؛ یا همان آنتی‌بیوتیک ماکرولیدی در دوز یا نوع تجویز متفاوت، مقایسه کردیم.

گردآوری و تجزیه‌وتحلیل داده‌ها: 

دو نویسنده به‌طور مستقل از هم استخراج داده‌ها و ارزیابی خطر سوگیری (bias) را انجام دادند. قطعیت شواهد را با استفاده از رویکرد درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) بررسی کردیم.

نتایج اصلی: 

ما 14 مطالعه (1467 شرکت‌کننده) را وارد کردیم که در بازه زمانی 28 روز تا 36 ماه انجام شدند. همه مطالعات آزیترومایسین را ارزیابی کردند: 11 مورد آزیترومایسین خوراکی را با دارونما (1167 شرکت‌کننده)؛ یک مورد دوز بالا را با دوز پائین (47 شرکت‌کننده)؛ یک مطالعه آزیترومایسین خوراکی را با نبولیزه شده آن (45 شرکت‌کننده)؛ و دیگری دوز هفتگی را در برابر روزانه (208 شرکت‌کننده) بررسی کردند.

آزیترومایسین خوراکی در برابر دارونما

بهبود جزئی در حجم بازدمی اجباری (% پیش‌بینی شده FEV 1 ) در یک ثانیه در گروه آزیترومایسین در مقایسه با دارونما تا شش ماه (تفاوت میانگین (MD): 3.97؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.74 تا 6.19؛ شواهد با قطعیت بالا) دیده شد، اگرچه احتمالا در سه ماه (MD: 2.70؛ 95% CI؛ 0.12- تا 5.52)، یا 12 ماه (MD: -0.13؛ 95% CI؛ 4.96- تا 4.70) تفاوتی وجود ندارد. شرکت‏‌کنندگان در گروه آزیترومایسین احتمالا در معرض کاهش خطر حملات تشدید ریوی با زمان طولانی‌تر تا بروز یک تشدید قرار دارند (نسبت خطر (HR): 0.61؛ 95% CI؛ 0.50 تا 0.75؛ شواهد با قطعیت متوسط). عوارض جانبی خفیف شایع بودند، اما تفاوتی میان گروه‌ها وجود نداشت (شواهد با قطعیت متوسط). هیچ تفاوتی در میزان بستری شدن در بیمارستان در شش ماه (نسبت شانس (OR): 0.61؛ 95% CI؛ 0.36 تا 1.04؛ شواهد با قطعیت بالا)، یا در ابتلای جدید به P aeruginosa در 12 ماه (HR: 1.00؛ 95% CI؛ 0.64 تا 1.55؛ شواهد با قطعیت متوسط) وجود ندارد.

آزیترومایسین با دوز بالا در برابر دوز پائین

ما مطمئن نیستیم که تفاوتی در % پیش‌بینی شده FEV 1 در شش ماه میان دو گروه (هیچ اطلاعاتی در دسترس نیست) یا در نرخ تشدید حملات در هر کودک در ماه (MD: -0.05؛ 95% CI؛ 0.20- تا 0.10) وجود داشته باشد؛ شواهدی با قطعیت بسیار پائین برای هر دو پیامد به دست آمد. فقط کودکان در این مطالعه وارد شدند و این مطالعه هیچ‌یک از دیگر پیامدهای مهم بالینی را گزارش نکرد.

آزیترومایسین نبولیزه شده در برابر آزیترومایسین خوراکی

ما نتوانستیم هیچ‌یک از داده‌ها را در آنالیزهای خود بگنجانیم و یافته‌ها را مستقیما از مقاله گزارش کرده‌ایم؛ همه شواهد را با قطعیت بسیار پائین درجه‌بندی کردیم. نویسندگان گزارش کردند که میانگین تغییر بیشتر در % پیش‌بینی شده FEV 1 در یک ماه در گروه آزیترومایسین نبولیزه شده وجود داشت (P < 0.001). ما مطمئن نیستیم که تغییری در تعداد P aeruginosa وجود داشت.

آزیترومایسین هفتگی در برابر آزیترومایسین روزانه

احتمالا میانگین تغییر کمتری در % پیش‌بینی شده FEV 1 در شش ماه در گروه هفتگی در مقایسه با گروه روزانه (MD: -0.70؛ 95% CI؛ 0.95- تا 0.45-) و احتمالا مدت زمان طولانی‌تری تا بروز اولین تشدید حملات در گروه هفتگی (MD؛ 17.30 روز؛ 95% CI؛ 4.32 روز تا 30.28 روز) وجود دارد. عوارض جانبی گوارشی احتمالا در گروه هفتگی شایع‌تر بوده و ممکن است تفاوتی در بستری شدن در بیمارستان یا QoL وجود نداشته باشد. قطعیت تمام شواهد را در سطح متوسط ارزیابی کردیم.

یادداشت‌های ترجمه: 

این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.

Tools
Information