پیشینه
انسفالوپاتی کبدی چیست؟
سیروز یک اختلال مزمن کبدی است. این وضعیت ممکن است به انسفالوپاتی کبدی بی‌انجامد، شرایطی که منجر به عملکرد ضعیف مغز می‌شود. در برخی افراد، ویژگی‌های بالینی آشکاری از عملکرد مختل شده مغز (انسفالوپاتی کبدی آشکار) وجود دارد؛ این تغییرات ممکن است کوتاه-مدت بوده یا مدت زمان طولانی ادامه یابد. در افراد دیگر، هیچ تغییرات بالینی آشکاری دیده نمی‌شود، اما برخی از جنبه‌های عملکردی مغز، مانند توجه و توانایی انجام تکالیف پیچیده هنگام آزمایش مختل هستند (انسفالوپاتی کبدی حداقلی (minimal hepatic encephalopathy)). دلیل اینکه افراد به انسفالوپاتی کبدی دچار می‌شوند، پیچیده است، اما تغییرات ایجاد شده در نوروترانسمیترهای مغزی، یا همان پیامبرهای شیمیایی که اجازه می‌دهند سلول‌های عصبی با یکدیگر ارتباط برقرار کنند، می‌توانند نقشی در این زمینه داشته باشند. به نظر می‌رسد نوروترانسمیتر گاما آمینوبوتیریک اسید (GABA) که مسوول کاهش یا مهار فعالیت مغز است، نقش مهمی را به‌طور ویژه ایفا می‌کند.
فلومازنیل چیست؟
فلومازنیل (flumazenil) دارویی است که روی یکی از گیرنده‌های GABA در مغز عمل می‌کند تا اثرات آن را روی این سلول‌های تخصصی اصلاح کند و به همین دلیل ممکن است در افراد مبتلا به انسفالوپاتی کبدی سودمند باشد. این دارو باید به داخل ورید (داخل وریدی) تزریق شود و اثرات آن بیش از چند ساعت طول نخواهد کشید.
سوال مطالعه مروری
با مرور کارآزمایی‌های بالینی که در آن‌ها افراد به‌طور تصادفی به گروه‌های درمان با فلومازنیل، یا یک ماده غیر-فعال/دارونما (placebo)، یا بدون مداخله خاص تقسیم شدند، به تحقیق در مورد مصرف فلومازنیل در درمان انسفالوپاتی کبدی در افراد مبتلا به سیروز پرداختیم.
تاریخ جست‌وجو
در ماه می 2017 بانک‌های اطلاعاتی پزشکی را بررسی کرده و جست‌وجوهای دستی را انجام دادیم.
منابع تامین مالی مطالعه
پنج مورد از کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده وارد شده مورد حمایت شرکت‌های دارویی قرار داشتند.
ویژگی‌های مطالعه
ما 14 کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده را با 867 شرکت‌کننده وارد کردیم. در تمام کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده، تزریق وریدی فلومازنیل در مقابل تزریق یک دارونمای غیر-فعال (تزریق ساختگی، مانند محلول نمک) مقایسه شد. طول دوره درمان از 10 دقیقه تا 72 ساعت طول کشید. ده کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده شامل شرکت‌کنندگان مبتلا به انسفالوپاتی کبدی آشکار؛ سه کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده شامل شرکت‌کنندگان مبتلا به انسفالوپاتی کبدی حداقلی؛ و یک کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده شامل شرکت‌کنندگان مبتلا به انسفالوپاتی کبدی آشکار یا حداقلی بودند.
نتایج کلیدی
این آنالیزها هیچ تاثیری را از فلومازنیل در مقایسه با دارونما بر مورتالیتی به هر علتی نشان ندادند. افرادی که فلومازنیل دریافت کردند نسبت به افرادی که با دارونما درمان شدند، احتمال بیشتری داشت تا انسفالوپاتی کبدی آن‌ها بهبود یابد. اطلاعات کمی را در مورد عوارض جانبی جدی به دست آوردیم.
کیفیت شواهد
در مجموع، شواهد مربوط به تاثیر فلومازنیل بر انسفالوپاتی کبدی کیفیت پائینی داشت؛ فقط یک کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده از کارآزمایی‌های وارد شده با خطر پائین سوگیری مواجه بود.
شواهدی را با کیفیت پائین یافتیم که نشان دهنده اثرات سودمند کوتاه-مدت فلومازنیل بر انسفالوپاتی کبدی در افراد مبتلا به سیروز بود، اما هیچ شواهدی دال بر تاثیر آن بر مورتالیتی به هر علتی وجود نداشت. شواهد بیشتری از کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده بزرگ و با کیفیت بالا، برای برآورد منافع و آسیب‌های بالقوه فلومازنیل در افراد مبتلا به سیروز و انسفالوپاتی کبدی مورد نیاز است.
انسفالوپاتی کبدی یک عارضه شایع سیروز است که منجر به کاهش عملکرد مغز می‌شود. طیف تغییرات مرتبط با انسفالوپاتی کبدی از «غیر-قابل تشخیص بودن (indiscernible)» از نظر بالینی یا انسفالوپاتی کبدی حداقلی تا «آشکار (obvious)» از نظر بالینی یا انسفالوپاتی کبدی آشکار قرار دارد. فلومازنیل (flumazenil) یک آنتاگونیست صناعی بنزودیازپین است، که تمایل بالایی را به جایگاه شناسایی مرکزی بنزودیازپین نشان می‌دهد. این دارو می‌تواند از طریق تاثیر غیر-مستقیم مدولاتوری آلوستریک منفی بر عملکرد گیرنده گاما-آمینوبوتیریک اسید، برای افراد مبتلا به انسفالوپاتی کبدی سودمند واقع شود. نسخه قبلی این مرور، که در آن 13 کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده وارد شد، بر اساس نتایج حاصل از تجزیهوتحلیل 10 کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده هیچ تاثیری را از فلومازنیل بر میزان مورتالیتی به هر علتی نیافت، اما بر اساس تحلیل هشت کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده، تاثیر مفیدی را بر انسفالوپاتی کبدی نشان داد.
ارزیابی اثرات مفید و مضر فلومازنیل در مقابل دارونما (placebo) یا عدم مداخله بر افراد مبتلا به سیروز و انسفالوپاتی کبدی.
پایگاه ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده گروه هپاتوبیلیاری در کاکرین؛ CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ Science Citation Index Expanded، و LILACS؛ مجموعه مقالات نشست‌ها و کنفرانس‌ها؛ و کتاب‌شناختی‌ها را در می 2017 جست‌وجو کردیم.
کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده را بدون در نظر گرفتن وضعیت انتشار، وضعیت کورسازی، یا زبان نگارش آن‌ها برای تحلیل منافع و مضرات، و همچنین مطالعات مشاهده‌ای را برای ارزیابی مضرات درمان، وارد کردیم.
دو نویسنده مرور داده‌ها را به‌طور مستقل از هم استخراج کردند. متاآنالیزها را انجام داده و نتایج را با استفاده از خطر نسبی (RR) با 95% فاصله اطمینان (CI) و مقادیر I2 را به عنوان نشانگر ناهمگونی ارائه دادیم. همچنین کنترل سوگیری (bias) را با استفاده از دامنه‌های گروه هپاتوبیلیاری در کاکرین ارزیابی کرده؛ کیفیت شواهد را با استفاده از سیستم درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) تعیین کردیم؛ خطر اثرات مطالعات کوچک را در تحلیل‌های رگرسیون برآورد کرده؛ و آنالیزهای دنباله‌ای (sequential)، زیر-گروه، و حساسیت کارآزمایی‌ها را انجام دادیم.
ما 14 کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده واجد شرایط با را 867 شرکت‌کننده شناسایی کردیم، که اکثریت آن‌ها یک اپیزود حاد از انسفالوپاتی کبدی آشکار داشتند. علاوه بر این، یک کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده در حال انجام را شناسایی کردیم. قادر به گردآوری داده‌های پیامد از دو کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده با 25 شرکت‌کننده نبودیم. بدین ترتیب، تحلیل‌های ما شامل مقایسه فلومازنیل در مقابل دارونما در 842 شرکت‌کننده از 12 کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده بود. در ارزیابی کلی، یک کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده را با خطر سوگیری پائین و دیگر کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده را در معرض خطر بالای سوگیری طبقه‌بندی کردیم. طول دوره پیگیری از چند دقیقه تا دو هفته متغیر بود، اما در اکثر کارآزمایی‌ها کمتر از یک روز گزارش شد.
در کل، 32/433 (7.4%) از شرکت‌کنندگان گروه فلومازنیل در مقابل 38/409 (9.3%) از شرکت‌کنندگان گروه دارونما فوت کردند (RR: 0.75؛ 95% CI؛ 0.48 تا 1.16؛ 11 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت پائین). تجزیهوتحلیل مرحلهای کارآزمایی (Trial Sequential Analysis) و یک کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده که در معرض خطر سوگیری پائین (RR: 0.76؛ 95% CI؛ 0.37 تا 1.53) ارزیابی شدند، هیچ اثر سودمند یا زیان‌آوری را از فلومازنیل بر مورتالیتی به هر علتی نشان ندادند. روش‌های مورد استفاده برای ارزیابی انسفالوپاتی کبدی شامل چندین مقیاس بالینی مختلف، متغیرهای الکتروفیزیولوژیکی، و آزمون‌های روان‌سنجی بودند. هنگامی که همه کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده وارد شدند (RR: 0.75؛ 95% CI؛ 0.71 تا 0.80؛ 824 شرکت‌کننده؛ نه کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده، شواهد با کیفیت پائین)، یا فقط کارآزمایی‌هایی با خطر پائین سوگیری (RR: 0.78؛ 95% CI؛ 0.72 تا 0.84 ؛ 527 شرکت‌کننده)، فلومازنیل با تاثیر سودمندی بر انسفالوپاتی کبدی همراه بود. نتایج تجزیهوتحلیل مرحلهای کارآزمایی از تاثیر سودمند فلومازنیل بر انسفالوپاتی کبدی حمایت می‌کند. کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده شامل اطلاعات اندکی درباره علل مرگ‌ومیر و اطلاعات اندکی در مورد عوارض جانبی شدید غیر-کشنده بودند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.