اینترفرون برای بیماران مبتلا به هپاتیت C مزمن بدون پاسخ به اینترفرون و عودکننده

در حال حاضر، اگر حداقل شش ماه پس از درمان، تست‌های خون برای RNA ویروسی هپاتیت C منفی باشند، درمان ضدویروسی برای عفونت‌های مزمن هپاتیت C موفقیت‌آمیز ارزیابی می‌شود؛ این یک پاسخ ویروسی پایدار (sustained viral response) نامیده می‌شود. در گذشته، دیگر پیامدها برای درمان شامل بهبودی در تست‌های بیوشیمیایی (به ویژه تست‌های آنزیم‌های کبدی مانند آلانین آمینوترانسفراز سرم) یا شواهدی از کاهش التهاب و/یا فیبروز در بیوپسی‌های بعدی کبد بودند. همه این پیامدها تست هستند، و فرض بر این است که اگر تست بهتر شود، بیمار نیز بهتر خواهد شد. با این حال، هیچ شواهد مستقیمی وجود ندارد که ثابت کند این پیامدها معتبر هستند، زیرا هیچ کارآزمایی طولانی‌مدتی وجود نداشته که نشان دهد بهبودی در این تست‌ها منجر به کاهش مرگ‌ومیر یا عوارض می‌شوند. بیمارانی که پس از یک دوره اولیه درمانی قادر به ایجاد پاسخ‌های ویروسی پایدار نیستند، کاندیدای بالقوه برای درمان مجدد می‌شوند؛ برخی از آنها ممکن است نسبت به ریباویرین (ribavirin) و احتمالا حتی مهارکننده‌های پروتئاز جدیدتر، عدم تحمل داشته باشند، بنابراین درمان مجدد باید فقط با اینترفرون (interferon) باشد. همچنین حدس زده شده که درمان طولانی‌مدت (یعنی درمان برای چندین سال) ممکن است مفید باشد؛ چنین درمان طولانی‌مدتی در صورت استفاده از چندین دارو به دلیل سمیّت‌ها و هزینه‌های دارویی بیشتر، پیچیده‌تر می‌شود، بنابراین اینترفرون به تنهایی می‌تواند در نظر گرفته شود. این مرور به توانایی تک درمانی (monotherapy) اینترفرون برای تغییر مطلوب سیر بالینی هپاتیت C مزمن در زمانی پرداخت که برای درمان مجدد بیمارانی استفاده می‌شود که حداقل یک دوره قبلی درمان آنها، شکست خورده‌اند. هفت کارآزمایی شناسایی شدند، از جمله دو کارآزمایی بزرگ (در مجموع 1676 بیمار)، معروف به «HALT-C» و «EPIC3»، که به‌طور خاص برای استفاده از اینترفرون پگیله شده با دوز پائین به مدت سه تا پنج سال در بیمارانی با شواهدی از بیوپسی کبد دچار فیبروز شدید و کسانی که در گذشته پاسخ ویروسی پایدار به یک دوره درمان ترکیبی استاندارد (اینترفرون پگیله به همراه ریباویرین) نداشتند، طراحی شدند. هر دو کارآزمایی در معرض خطر پائین سوگیری قرار داشتند. سومین کارآزمایی که برای پرداختن به استفاده از تک درمانی با اینترفرون پگیله شده به مدت 48 هفته در بهبود بقا (survival) در بیماران مبتلا به سیروز (Childs A یا Childs B) طراحی شد، به دلیل نتایج کارآزمایی‌های HALT-C و EPIC3 زودتر تمام شد، بنابراین سه کارآزمایی مرگ‌ومیر و داده‌های عوارض کبدی را ارایه کردند. وقتی هر سه کارآزمایی در نظر گرفته شدند، هیچ تاثیر معنی‌داری از درمان بر مورتالیتی به هر علتی (78/843 (9.3%) در مقایسه با 62/867 (7.2%)؛ خطر نسبی (RR): 1.30؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.95 تا 1.79؛ 3 کارآزمایی) یا مورتالیتی کبدی (41/532 (7.7%) در مقایسه با 40/552 (7.2%)؛ RR: 1.07؛ 95% CI؛ 0.70 تا 1.63؛ 2 کارآزمایی) وجود نداشت؛ با این حال، زمانی که فقط دو کارآزمایی با خطر پائین سوگیری در نظر گرفته شدند، مورتالیتی به هر علتی در دریافت‌کنندگان اینترفرون پگیله بیشتر رخ داد (78/828 (9.4%) در مقایسه با 57/848 (6.7%)؛ RR: 1.41؛ 95% CI؛ 1.02 تا 1.96). به نظر می‌رسید مرگ‌ومیرهای بیشتر ناشی از علل غیرکبدی بودند. خونریزی واریسی در بیماران تحت درمان کمتر رخ داد (4/843 (0.5%) در مقایسه با 18/867 (2.1%)؛ RR: 0.24؛ 95% CI؛ 0.09 تا 0.67)، اما هیچ تفاوتی از نظر پیشرفت بعدی دیگر تظاهرات بیماری کبدی در مرحله نهایی (یعنی انسفالوپاتی، آسیت، هپاتوسلولار کارسینوما، پیوند کبد) مشاهده نشد. یک کارآزمایی داده‌های کیفیت زندگی را گزارش کرد؛ نمرات درد بیماران تحت درمان افزایش یافته بود. هیچ داده‌ای برای هزینه‌ها در دسترس نبود. دریافت‌کنندگان اینترفرون پگیله به‌طور کلی عوارض جانبی بیشتری داشتند؛ تفاوت‌هایی با اهمیت آماری برای وقوع عوارض خونی، عفونت‌ها، نشانه‌های شبه-آنفلوآنزا و بثورات مشاهده شدند. افرادی که اینترفرون دریافت ‌کردند، احتمال بیشتری داشت که پاسخ‌های ویروسی پایدار داشته باشند (20/557 (3.6%) در مقایسه با 1/579 (0.2%)؛ RR: 15.38؛ 95% CI؛ 2.93 تا 80.71) و همچنین به احتمال زیاد بهبودهایی در نشانگرهای التهاب داشتند. هیچ تفاوتی در مورد تاثیر درمان بر نشانگرهای فیبروز نشان داده نشد. استفاده طولانی‌‌مدت‌تر (چند سال) از تک درمانی با اینترفرون در بیماران مبتلا به فیبروز شدید زمینه‌ای کبدی که در دوره‌های قبلی درمان ناموفق بوده‌اند، توسط شواهد تایید نمی‌شود؛ هیچ کارآزمایی‌ای برای ارایه‌ داده در مورد پیامدهای بالینی در دیگر سناریوهای درمانی بالقوه شناسایی نشد. دو مورد از نشانگرهای جایگزین که به‌طور شایع مورد استفاده قرار می‌گیرند، پاسخ ویروسی پایدار و نشانگرهای التهاب، تایید نشدند زیرا آنها بهبود یافتند حتی اگر پیامدهای بالینی بهبود نیافتند (یا حتی ممکن است بدتر شده باشند). این شکست در تایید پاسخ ویروسی پایدار در این گروه از بیماران با نرخ پاسخ ویروسی پایدار پائین نشان می‌دهد که روایی (validity) مفروض استفاده از پاسخ‌های ویروسی پایدار در دیگر گروه‌های بیماران مبتلا به عفونت‌های ویروسی مزمن هپاتیت C که درمان دریافت می‌کنند، باید به‌طور رسمی تایید شود.

نتیجه‌گیری‌های نویسندگان: 

داده‌های بالینی، محدود به بیمارانی بودند که شواهد بافت‌‌شناسی از فیبروز شدید داشتند و مجددا با اینترفرون پگیله شده درمان شدند. در این سناریو، به نظر نمی‌رسید که درمان مجدد با اینترفرون مزیت بالینی معنی‌داری داشته باشد و زمانی که فقط کارآزمایی‌هایی با خطر پائین سوگیری در نظر گرفته شدند، درمان مجدد برای چندین سال حتی ممکن است مورتالیتی به هر علتی را افزایش دهد. چنین درمانی عوارض جانبی نیز ایجاد کرد. از سوی دیگر، درمان منجر به بهبودی در برخی از پیامدهای جایگزین، یعنی پاسخ‌های ویروسی پایدار و شواهد بافت‌شناسی التهاب شد. درمان مجدد تک درمانی با اینترفرون را نمی‌توان برای این دسته از بیماران توصیه کرد. هیچ داده بالینی برای بیماران مبتلا به فیبروز کمتر شدید در دسترس نیستند. پاسخ ویروسی پایدار را نمی‌توان به عنوان یک نشانگر (surrogate) جایگزین برای درمان هپاتیت C در این محیط بالینی با نرخ پاسخ ویروسی پایدار پائین مورد استفاده قرار داد و باید در موارد دیگری که در آنها نرخ بالاتر پاسخ ویروسی پایدار گزارش می‌شود، اعتبارسنجی شود.

خلاصه کامل را بخوانید...
پیشینه: 

پیامد درمان برای هپاتیت C مزمن، که به‌طور گسترده‌ای پذیرفته شده، پاسخ ویروسی پایدار است (یعنی عدم وجود RNA ویروسی قابل اندازه‌گیری در خون شش ماه پس از درمان). با این حال، این پیامد جایگزین (surrogate outcome) (همچنین موارد بیوشیمیایی و بافت‌شناسی که قبلا استفاده شدند) هرگز تایید نشده است. دلیل این امر آن است که کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده بسیار کمی وجود دارند که از رویدادهای بالینی (مرگ‌ومیر یا تظاهرات سیروز جبران‌نشده) به عنوان پیامدها استفاده کرده‌اند، زیرا این رویدادها فقط پس از سال‌ها عفونت رخ می‌دهند. بیمارانی که درمان اولیه در آنها قادر به ایجاد پاسخ‌های ویروسی پایدار نیست، کاندیدای بالقوه برای درمان مجدد می‌شوند؛ برخی از این افراد کاندیدای ریباویرین (ribavirin) یا مهارکننده‌های پروتئاز نیستند و می‌توان به درمان مجدد با اینترفرون (interferon) به تنهایی توجه کرد.

اهداف: 

ارزیابی مزایا و مضرات درمان مجدد تک درمانی (monotherapy) با اینترفرون در بیماران مبتلا به هپاتیت C مزمن و بررسی روایی پیامدهای جایگزین کنونی در این گروه از بیماران.

روش‌های جست‌وجو: 

پایگاه ثبت کارآزمایی‌های کنترل‌شده گروه هپاتوبیلیاری در کاکرین، پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل‌شده کاکرین ( CENTRAL ) در کتابخانه کاکرین ، MEDLINE؛ EMBASE و Science Citation Index Expanded را تا 16 آگوست 2012 جست‌وجو کردیم.

معیارهای انتخاب: 

کارآزمایی‌های تصادفی‌‌سازی شده‌ای که اینترفرون را در مقایسه با دارونما (placebo) یا عدم درمان در افراد مبتلا به هپاتیت C مزمن بدون پاسخ به درمان و عودکننده با اینترفرون قبلی مقایسه کردند.

گردآوری و تجزیه‌وتحلیل داده‌ها: 

پیامدهای اولیه، مرگ‌ومیر (به هر علت و و به علت کبدی)، کیفیت زندگی، و عوارض جانبی بودند. پیامدهای ثانویه عبارت بودند از عوارض مرتبط با کبد، پاسخ‌های ویروسی پایدار، پاسخ‌های بیوشیمیایی، بهبودی از نظر بافت‌شناسی و هزینه‌ها. ما از هر دو متاآنالیز اثر ثابت (fixed-effect) و مدل اثرات تصادفی (random-effects model) استفاده کرده و در صورت عدم وجود تفاوت، فقط اولی را گزارش کردیم.

نتایج اصلی: 

هفت کارآزمایی شناسایی شدند. دو مورد از آنها با خطر پائین سوگیری (bias) همراه بودند (کارآزمایی‌های HALT-C و EPIC3) و 1676 بیمار را وارد کردند. هر دوی این کارآزمایی‌ها به نقش درمان طولانی‌مدت با اینترفرون پگیله شده (pegylated interferon) با دوز پائین در بیماران مبتلا به فیبروز شدید (که در بیوپسی کبد نشان داده شد) پرداختند و برای ارزیابی پیامدهای بالینی طراحی شدند. پنج کارآزمایی باقی‌مانده 300 بیمار را وارد کردند و در معرض خطر سوگیری بالا قرار داشتند. بر اساس نتایج تمام کارآزمایی‌هایی که پیامدها را گزارش کردند، هیچ تفاوت معنی‌داری در مورتالیتی به هر علتی (all-cause mortality) (78/843 (%9.3) در مقایسه با 62/867 (7.2%)؛ خطر نسبی (RR): 1.30؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.95 تا 1.79؛ 3 کارآزمایی) یا مورتالیتی ناشی از بیماری کبدی (41/532 (7.7%) در مقایسه با 40/552 (7.2%)؛ RR: 1.07؛ 95% CI؛ 0.70 تا 1.63؛ 2 کارآزمایی) مشاهده نشد؛ با این حال، زمانی که فقط دو کارآزمایی با خطر پائین سوگیری ترکیب شدند، مورتالیتی به هر علتی در دریافت‌کنندگان اینترفرون پگیله به‌طور معنی‌داری بالاتر بود (78/828 (9.4%) در مقایسه با 57/848 (6.7%)؛ RR: 1.41؛ 95% CI؛ 1.02 تا 1.96) اگرچه آنالیز مرحله‌‏ای کارآزمایی (trial sequential analysis) نتوانست احتمال خطای تصادفی را رد کند. خونریزی از واریس در دریافت‌کنندگان اینترفرون کمتر رخ داد (4/843 (0.5%) در مقایسه با 18/867 (2.1%)؛ RR: 0.24؛ 95% CI؛ 0.09 تا 0.67؛ 3 کارآزمایی)، اگرچه مجددا آنالیز مرحله‌‏ای کارآزمایی نتوانست وجود یک خطای نوع I را رد کند و این تاثیر در یک متاآنالیز مدل اثرات تصادفی تایید نشد. تفاوت‌های معنی‌داری در مورد بروز آسیت، انسفالوپاتی، هپاتوسلولار کارسینوما یا نیاز به پیوند کبد مشاهده نشدند. یک کارآزمایی داده‌های کیفیت زندگی را گزارش کرد؛ نمره درد در دریافت‌کنندگان اینترفرون پگیله به‌طور معنی‌داری بدتر بود. بروز عوارض جانبی در دریافت‌کنندگان اینترفرون شایع‌تر بودند؛ مواردی که به‌طور معنی‌داری بیشتر رخ دادند، عبارت بودند از عوارض خونی، عفونت‌ها، نشانه‌های شبه-آنفلوآنزا و بثورات پوستی. دریافت‌کنندگان اینترفرون به‌طور معنی‌دار پاسخ‌های ویروسی پایدارتری داشتند (20/557 (3.6%) در مقایسه با 1/579 (0.2%)؛ RR: 15.38؛ 95% CI؛ 2.93 تا 80.71؛ 4 کارآزمایی) و خطای نوع I با آنالیز مرحله‌‏ای کارآزمایی حذف شد. از سوی دیگر، امتیاز فعالیت METAVIR بهبود یافت (36/55 (65%) در مقایسه با 20/46 (43.5%)؛ RR: 1.49؛ 95% CI؛ 1.02 تا 2.18؛ 2 کارآزمایی). تفاوت معنی‌داری از نظر ارزیابی بافت‌شناسی فیبروز مشاهده نشد.

یادداشت‌های ترجمه: 

این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.

Tools
Information