پژوهشگران به بررسی کارآزمایی‌هایی پرداختند که تا جون 2014 در مورد بررسی تاثیر داروهای آنتی-TNF (آدالیموماب (adalimumab) (®Humira)، اتانرسپت (etanercept) (®Enbrel)، گلیموماب (golimumab) (®Simponi) و اینفلیکسیماب (infliximab) (®Remicade)) در درمان اسپوندیلیت آنکیلوزان (ankylosing spondylitis) انجام شدند. آنها 21 کارآزمایی را با 3308 شرکت‌کننده پیدا کردند. اکثر مطالعات از شرکت‌های داروسازی حمایت مالی دریافت کردند.
اسپوندیلیت آنکیلوزان چیست و داروهای آنتی-TNF کدام هستند؟
اسپوندیلیت آنکیلوزان نوعی آرتریت است که معمولا در مفاصل و لیگامان‌های ستون فقرات ایجاد می‌شود اما همچنین ممکن است مفاصل دیگر را نیز درگیر کند. درد و سفتی عضلات در ناحیه کمر و مفاصل آسیب‌دیده ایجاد می‌شود و دامنه حرکتی را محدود می‌کند. این علائم می‌توانند به‌طور متناوب ظاهر و ناپدید شوند، برای دوره‌های طولانی ادامه یابند و بسیار شدید باشند.
داروهای آنتی-TNF پروتئینی را به نام «فاکتور نکروزدهنده تومور» هدف قرار می‌دهند که باعث التهاب می‌شود. این داروها با هدف پیشگیری از آسیب، سیستم ایمنی را سرکوب کرده و التهاب مفاصل را کاهش می‌دهند. اگرچه سرکوب کردن سیستم ایمنی بدن می‌تواند مقابله با عفونت‌ها را کمی دشوارتر کند، به ثبات سیستم ایمنی بیش‌فعال نیز کمک می‌کند.
این مرور نشان می‌دهد که در افراد مبتلا به اسپوندیلیت آنکیلوزان، استفاده از داروهای آنتی-TNF در مدت 24 هفته:
- درد، عملکرد و دیگر نشانه‌های اسپوندیلیت آنکیلوزان را بهبود می‌بخشند؛
- ممکن است شانس دستیابی به بهبودی نسبی نشانه‌های اسپوندیلیت آنکیلوزان را افزایش دهند؛
- احتمالا التهاب ستون فقرات را تا حدودی، طبق اندازه‌گیری تصویربرداری رزونانس مغناطیسی (magnetic resonance imaging; MRI)، بهبود می‌بخشند؛ و
- احتمالا تعداد افرادی را که به دلیل بروز عوارض جانبی از ادامه مطالعه انصراف می‌دهند، تا حدودی افزایش می‌دهند.
اطلاعات دقیقی را در مورد واکنش‌ها و عوارض جانبی در اختیار نداریم، اما در این مطالعات کوتاه‌‌مدت هیچ شواهدی مبنی بر افزایش عوارض جانبی جدی به دست نیامد. عوارض جانبی احتمالی ممکن است شامل عفونت جدی (مانند سل) یا عفونت دستگاه تنفسی فوقانی باشند. عوارض نادر می‌تواند شامل انواع خاصی از سرطان باشد.
بهترین تخمین از آنچه برای افراد مبتلا به اسپوندیلیت آنکیلوزان که داروهای آنتی-TNF را به مدت 24 هفته مصرف می‌کنند، می‌افتد:
ASAS40 (%40 بهبودی در درد، عملکرد و التهاب طبق اندازه‌گیری سفتی صبحگاهی عضلات و به‌زیستی (well-being) کلی بیمار)
در مقایسه با 13 نفر از هر 100 نفری که با مصرف دارونما به بهبودی می‌رسند، میان افراد دریافت‌کننده:
- آدالیموماب: 46 نفر از هر 100 نفر به بهبودی رسیدند (33% بهبودی)؛
- اتانرسپت: 43 نفر از هر 100 نفر به بهبودی رسیدند (30% بهبودی)؛
- گلیموماب: 38 نفر از هر 100 نفر به بهبودی رسیدند (25% بهبودی)؛ و
- اینفلیکسیماب: 53 نفر از هر 100 نفر به بهبودی رسیدند (40% بهبودی).
بهبودی نسبی (به صورت بهبودی کمتر از 2 امتیاز در مقیاس 0 تا 10 امتیازی در هر یک از نشانه‌های
درد، عملکرد و التهاب طبق اندازه‌گیری سفتی صبحگاهی عضلات و به‌زیستی کلی بیمار تعریف شد)
در مقایسه با 3 نفر از هر 100 نفری که با مصرف دارونما به بهبودی رسیدند، میان افراد دریافت‌کننده:
- آدالیموماب: 19 نفر از هر 100 نفر به بهبودی نسبی رسیدند (16% بهبودی)؛
- اتانرسپت: 13 نفر از هر 100 نفر به بهبودی نسبی رسیدند (10% بهبودی)؛
- گلیموماب: 16 نفر از هر 100 نفر به بهبودی نسبی رسیدند (13% بهبودی)؛ و
- اینفلیکسیماب: 47 نفر از هر 100 نفر به بهبودی نسبی رسیدند (44% بهبودی).
عملکرد فیزیکی (نمره کمتر به معنای عملکرد بهتر؛ مقیاس 0 تا 10 امتیازی)
در مقایسه با امتیاز 5 در افرادی که دارونما مصرف کردند، افراد دریافت‌کننده:
- آدالیموماب، عملکرد خود را 3.4 امتیاز ارزیابی کردند (16% بهبودی)؛
- اتانرسپت، عملکرد خود را 3.9 امتیاز ارزیابی کردند (11% بهبودی)؛
- گلیموماب، عملکرد خود را 3.5 امتیاز ارزیابی کردند (15% بهبودی)؛ و
- اینفلیکسیماب، عملکرد خود را 2.9 امتیاز ارزیابی کردند (21% بهبودی).
التهاب ستون فقرات طبق اندازه‌گیری تصویربرداری رزونانس مغناطیسی (MRI)
در مقایسه با افرادی که دارونما مصرف کردند، بهبود اندکی در التهاب ستون فقرات در موارد زیر مشاهده شد:
- آدالیموماب (6% بهبودی)؛
- گلیموماب (2.5% بهبودی)؛ و
- اینفلیکسیماب (3% بهبودی).
تصاویر اشعه ایکس از مفاصل
فقط یک مطالعه به بررسی اشعه ایکس پرداخت و دریافت که تغییرات مفصلی در هر دو گروه مشابه بودند (داده‌های دقیق ارائه نشدند).
عوارض جانبی
هنگامی که تمامی داروهای آنتی-TNF با هم ترکیب شدند، 16 نفر از هر 1000 نفر به دلیل عوارض جانبی مطالعه را ترک کردند، این در حالی است که در گروه دارونما، این تعداد 7 نفر از هر 1000 نفر بود (افزایش مطلق 1%).
ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در تعداد افرادی وجود داشته باشد که دچار عوارض جانبی جدی ناشی از مصرف داروی آنتی-TNF، در مقایسه با افراد دریافت‌کننده قرص ساختگی، شدند.
وجود شواهدی با کیفیت متوسط تا بالا نشان می‌دهد که عوامل آنتی-TNF، نشانه‌های بالینی را در درمان اسپوندیلیت آنکیلوزان بهبود می‌بخشند. در گروه دریافت‌کننده عامل آنتی-TNF، تعداد بیشتری از شرکتکنندگان به دلیل عوارض جانبی از مطالعه خارج شدند، اما شواهدی را حاکی از افزایش عوارض جانبی جدی پیدا نکردیم، هرچند نرخ بروز رویدادها کم و طول دوره کارآزمایی‌ها کوتاه بودند. پروفایل سمیّت مداخله در کوتاه‌‌مدت قابل قبول به نظر می‌رسد. بر اساس روش‌شناسی مقایسه غیرمستقیم، ما مطمئن نیستیم که میان عوامل آنتی-TNF از نظر پیامدهای مزیت یا آسیب، تفاوتی وجود دارند یا خیر.
مهارکننده‌های TNF (فاکتور نکروزدهنده تومور (tumor necrosis factor))-آلفا، یک پروتئین کلیدی را در واکنش زنجیره‌ای التهابی مسدود می‌کند که مسوول التهاب مفاصل، درد و آسیب در اسپوندیلیت آنکیلوزان (ankylosing spondylitis) است.
ارزیابی مزایا و آسیب‌های ناشی از تجویز آدالیموماب (adalimumab)، اتانرسپت (etanercept)، گلیموماب (golimumab) و اینفلیکسیماب (infliximab) (مهارکننده‌های TNF-آلفا) در درمان افراد مبتلا به اسپوندیلیت آنکیلوزان.
بانک‌های اطلاعاتی زیر را تا 26 ژانویه 2009 جست‌وجو کردیم: MEDLINE (از 1966)؛ EMBASE (از 1980)؛ پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل‌شده کاکرین (CENTRAL؛ 2008، شماره 4)؛ ACP Journal Club؛ CINAHL (از 1982)؛ و ISI Web of Knowledge (از 1900). جست‌وجوهای به‌روز شده‌ای را در می 2012، اکتبر 2013، و در جون 2014 برای McMaster PLUS انجام دادیم. آژانس‌های نظارتی اصلی را برای هشدارهای بی‌خطری (safety) و clinicaltrials.gov را برای یافتن کارآزمایی‌های ثبت‌شده جست‌وجو کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده (randomised controlled trials; RCTs) که آدالیموماب، اتانرسپت، گلیموماب و اینفلیکسیماب را با دارونما (placebo)، دیگر داروها یا مراقبت‌های معمول در بیماران مبتلا به اسپوندیلیت آنکیلوزان مقایسه کردند، و در قالب چکیده یا متن کامل گزارش شدند.
دو نویسنده به‌طور مستقل از هم به ارزیابی نتایج جست‌وجو، و خطر سوگیری (bias) پرداخته، و داده‌ها را استخراج کردند. متاآنالیزهای مقایسه درمانی مخلوط (mixed treatment comparison; MTC) بیزی (Bayesian) را با استفاده از نرم‌افزار WinBUGS انجام دادیم. برای بررسی تاثیر طبقه‌ای آسیب‌ها در مواد بیولوژیک، داده‌های مربوط به آسیب‌ها را با استفاده از نرم‌افزار Review Manager 5 تجمیع کردیم.
تعداد بیست و یک RCT کوتاه‌‌مدت (24 هفته یا کمتر) را با مجموع 3308 شرکت‌کننده وارد این مرور کردیم؛ 18 مورد داده‌هایی را برای آنالیز MTC ارائه دادند: آدالیموماب (4 مطالعه)، اتانرسپت (8 مطالعه)، گلیموماب (2 مطالعه)، اینفلیکسیماب (3 مطالعه)، و یک مطالعه سر-به-سر (اتانرسپت در برابر اینفلیکسیماب) که بدون کورسازی انجام شده و در معرض خطر سوگیری بالا در نظر گرفته شد. سطح خطر سوگیری انتخاب (selection bias) و سوگیری تشخیص (detection bias) برای اکثر مطالعات پائین یا نامشخص بود. خطر گزارش‌دهی انتخابی پیامد برای اکثر مطالعات پائین بود زیرا آنها پیامدهای توصیه‌شده توسط انجمن بین‌المللی ارزیابی اسپوندیلوآرتریت (Assessment of SpondyloArthritis international Society) را گزارش کردند. در آنالیزهای MTC، ناهمگونی (heterogeneity) اندکی مشاهده شد، اما معنی‌دار نبود. اکثریت مطالعات توسط شرکت‌های دارویی حمایت مالی شدند. اکثر مطالعات درمان همزمان با دوزهای ثابت داروهای ضدروماتیسمی اصلاح‌کننده بیماری، داروهای ضدالتهابی غیراستروئیدی یا کورتیکواستروئیدها را مجاز دانستند، اما میزان مجاز در مطالعات مختلف متفاوت بود.
شواهدی با کیفیت بالا وجود داشت که احتمال دستیابی بیماران دریافت‌کننده عامل آنتی-TNF در مقایسه با دارونما به پاسخ ASAS40 (ارزیابی درد، عملکرد و التهاب ستون فقرات طبق اندازه‌گیری میانگین شدت و مدت سفتی صبحگاهی عضلات، و ارزیابی کلی بیمار) در مدت شش ماه، سه تا چهار برابر بیشتر بود (آدالیموماب: خطر نسبی (RR): 3.53؛ 95% فاصله معتبر (Crl): 2.49 تا 4.91؛ اتانرسپت: RR: 3.31؛ 95% Crl؛ 2.38 تا 4.53؛ گلیموماب: RR: 2.90؛ 95% Crl؛ 1.90 تا 4.23؛ اینفلیکسیماب: RR: 4.07؛ 95% Crl؛ 2.80 تا 5.74، و تفاوت مطلق میان گروه‌های درمان و دارونما 25% تا 40% بود. تعداد افراد مورد نیاز برای درمان (numbers needed to treat; NNT) برای دستیابی به پاسخ ASAS 40 از 3 تا 5 متغیر بود.
شواهدی با کیفیت بالا مبنی بر بهبودی در عملکرد فیزیکی در مقیاس 0 تا 10 وجود داشت (آدالیموماب: تفاوت میانگین (MD): 1.6-؛ 95% Crl؛ 2.2- تا 0.9-؛ اتانرسپت: MD: -1.1؛ 95% Crl؛ 1.6- تا 0.6-؛ گلیموماب: MD: -1.5؛ 95% Crl؛ 2.3- تا 0.7-؛ اینفلیکسیماب: MD: -2.1؛ 95% Crl؛ 2.7- تا 1.4-، و تفاوت مطلق میان گروه‌های درمان و دارونما 11% تا 21% بود. NNT برای دستیابی به حداقل تفاوت مهم بالینی 0.7 امتیاز، از 2 تا 4 نفر متغیر بود.
شواهدی با کیفیت متوسط (که به دلیل عدم دقت (imprecision) کاهش یافت) وجود داشت که بیماران دریافت‌کننده عامل آنتی-TNF در مقایسه با دارونما احتمال بیشتری داشت که در مدت شش ماه به بهبودی نسبی ASAS دست یابند (آدالیموماب: RR: 6.28؛ 95% Crl؛ 3.13 تا 12.78؛ اتانرسپت: RR: 4.24؛ 95% Crl؛ 2.31 تا 8.09؛ گلیموماب: RR: 5.18؛ 95% Crl؛ 1.90 تا 14.79؛ اینفلیکسیماب: RR: 15.41؛ 95% Crl؛ 5.09 تا 47.98، و تفاوت مطلق میان گروه‌های درمان و دارونما 10% تا 44% بود. NNT برای دستیابی به پاسخ بهبودی نسبی ASAS، از 3 تا 11 نفر متغیر بود.
شواهدی با سطح کیفیت پائین تا متوسط مبنی بر کاهش بیشتر التهاب ستون فقرات طبق اندازه‌گیری در تصویربرداری رزونانس مغناطیسی (magnetic resonance imaging) وجود داشت، اگرچه تفاوت‌های مطلق کوچک بوده و ارتباط بالینی این تفاوت مشخص نبود: آدالیموماب (1 کارآزمایی؛ 6-% (95% فاصله اطمینان (CI): 12-% تا 0.05%)؛ 1 کارآزمایی: %53.6 میانگین کاهش از خط پایه در برابر 9.4% میانگین افزایش در گروه دارونما)، گلیموماب (1 کارآزمایی؛ 2.5-%؛ (95% CI؛ 5.6-% تا 0.7-%)) و اینفلیکسیماب (1 کارآزمایی؛ 3-%؛ (95% CI؛ 4-% تا 2.4-%)).
پیشرفت رادیوگرافیکی در یک کارآزمایی (60 = N) مربوط به مقایسه اتانرسپت در برابر دارونما اندازه‌گیری شد و مشخص شد که تغییرات رادیولوژیکی در هر دو گروه مشابه بود (داده‌های دقیق ارائه نشدند).
به دلیل تعداد کم موارد خروج از مطالعه ناشی از عوارض جانبی، تخمین‌ها با عدم دقت همراه بودند. بر اساس شواهدی با کیفیت متوسط حاصل از 16 مطالعه، در صورت ترکیب همه عوامل آنتی-TNF در مقابل دارونما، خطر خروج از مطالعه به دلیل عوارض جانبی در گروه دریافت‌کننده عوامل آنتی-TNF افزایش یافت (نسبت شانس (OR) پتو: 2.44؛ 95% CI؛ 1.26 تا 4.72؛ رویدادهای کل: 38/1637 مورد در گروه بیولوژیک؛ 7/986 مورد در گروه دارونما) اگرچه افزایش مطلق در میزان آسیب، اندک بود (1%؛ 95% CI؛ 0% تا 2%).
به دلیل پائین بودن نرخ رویدادها، شواهد مربوط به تاثیر مهارکننده‌های TNF مجزا در مقابل دارونما یا برای هر چهار داروی بیولوژیکی به صورت ترکیبی (تجمعی) در برابر دارونما بر عوارض جانبی جدی، قطعی نیست (کیفیت متوسط؛ به دلیل عدم دقت کاهش یافت). بر اساس نتایج 16 مطالعه، تجمیع همه آنتی-TNFها در برابر دارونما: OR پتو (Peto): 1.45؛ 95% CI؛ 0.85 تا 2.48؛ 51/1530 در گروه بیولوژیک؛ 18/878 در گروه دارونما؛ تفاوت مطلق: %1؛ (95% CI؛ 0% تا 2%).
با استفاده از روش‌شناسی (methodology) مقایسه غیرمستقیم و یک مطالعه سر-به-سر درباره اتانرسپت در برابر اینفلیکسیماب، فواصل اطمینان گسترده نشان دادند که نتایج در مورد شواهدی مبنی بر وجود تفاوت در پیامدهای اصلی میان عوامل مختلف آنتی-TNF غیرقطعی است. آژانس‌های نظارتی هشدارهایی را درباره عوارض جانبی نادر یعنی عفونت‌های جدی، از جمله سل، بدخیمی‌ها و لنفوم، منتشر کرده‌اند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.