پیشینه
سرطان کولون یا رکتوم که به سایر ارگان‌های بدن تسری می‌یابد (سرطان متاستاتیک کولورکتال)، وضعیت شایعی است که معمولا با عمل جراحی قابل برداشتن نیست. درمان اصلی این وضعیت شیمی‌درمانی (chemotherapy)، درمان هدفمند (targeted therapy) (از جمله مهار کننده‌های گیرنده فاکتور رشد اپیدرمال (epidermal growth factor receptor; EGFR)، موضوع این مرور)، یا هر دو، است. EGFR پروتئینی است که در سلول‌های ایفا کننده نقش حیاتی در افزایش رشد سلولی، یافت می‌شود. آنتی‌بادی‌های مونوکلونال (monoclonal antibodies) مولکول‌هایی هستند که به منظور اتصال به یک نوع خاص از پروتئین برای تسهیل یا کاهش فعالیت در ناحیه اطراف پروتئین ساخته می‌شوند. آنتی‌بادی‌های مونوکلونال EGFR؛ (EGFR MAb) از جمله ستوکسیماب (cetuximab)، و پانیتوموماب (panitumumab)، به‌طور خاص EGFR را هدف گرفته و آن را مسدود کرده و به این ترتیب رشد سلول سرطانی را متوقف می‌کنند. تحقیقات نشان داده‌اند که افراد دچار موتاسیون (تغییرات ژنی) در KRAS (ژنی مربوط به EGFR) ممکن است از این داروها منتفع نشوند («موتاسیون KRAS»)، اما افرادی که دچار موتاسیون نشده‌اند («نوع وحشی KRAS») از این دارو سود می‌برند. تحقیقات اخیر نیز حاکی از آن است که افراد دچار موتاسیون در یک ژن مرتبط دیگر (NRAS) ممکن است از هیچ یک از این داروها منتفع نشوند، به این معنی که نیاز است بیماران در هیچ یک از KRAS یا NRAS دچار موتاسیون نشده باشند (موارد دیگر تحت عنوان «نوع وحشی RAS گسترده» شناخته می‌شود).
نوع دیگری از داروی مسدود کننده EGFR تحت عنوان مهار کننده تیروزین کیناز (tyrosine kinase inhibitor; EGFR TKI) (برای مثال ارلوتینیب (erlotinib) و جفیتینیب (gefitinib)) در درمان سرطان ریه با موتاسیون‌های EGFR اثربخش است، اما مزیت آن در درمان سرطان کولورکتال مشخص نیست.
اهداف
تعیین مزایا و مضرات EGFR MAb و EGFR TKI در درمان سرطان متاستاتیک کولورکتال. هدف اولیه ما بررسی این بود که این داروها زمان سپری شده قبل از پیشرفت بیماری (رشد بیماری، معمولا به صورت رشد بیشتر از 20% یا ایجاد یک متاستاز جدید تعریف می‌شود) را طولانی می‌کنند یا خیر، همچنین ما تاثیر داروها را بر افزایش بقا، کوچک شدن تومور، یا بروز عوارض جانبی (به‌ویژه بثورات پوستی (rash) یا اسهال (diarrhoea)) ارزیابی کردیم.
بررسی مطالعه
شواهد مربوط به مهار کننده‌های EGFR را در افراد مبتلا به سرطان متاستاتیک کولورکتال مرور کردیم. مطالعات تصادفی‌سازی‌شده‌ای را انتخاب کردیم که به مقایسه افراد دریافت کننده درمان استاندارد با افراد دریافت کننده درمان استاندارد به علاوه مهار کننده EGFR (هر دو نوع دارو با استفاده متداول‌تر (EGFR MAb) یا داروی با استفاده کمتر متداول (EGFR TKI)) پرداخته بودند. تا سپتامبر 2016 به جست‌وجوی مطالعات منتشر شده پرداختیم و 33 مطالعه را شامل 15,025 شرکت کننده شناسایی کردیم، 27 مطالعه از این تعداد به بررسی EGFR MAbها و 6 مطالعه به بررسی EGFR TKIها پرداخته بودند.
نتایج اصلی
یافته اصلی ما این بود که اضافه کردن داروهای EGFR MAb به درمان استاندارد در افرادی که تومور آن‌ها از نوع وحشی KRAS بود، خطر پیشرفت بیماری را تا 30% کاهش می‌دهد. خطر مرگ در این افراد تا 12% کاهش (یعنی بیماران برای مدت طولانی‌تری زندگی می‌کنند)، و شانس کوچک شدن سایز تومور از 31% تا 46% افرایش می‌یابد. در افرادی که KRAS و NRAS هر دو از نوع وحشی هستند (RAS گسترش یافته)، خطر پیشرفت بیماری تا 40% و خطر مرگ تا 23% کاهش و نرخ کوچک شدن سایز تومور از 21% تا 48% افزایش می‌یابد.
هیچ شواهدی مبنی بر وجود اختلاف در پیامدها میان ترکیب EGFR MAb با کموتراپی و ترکیب بواسیزوماب (bevacizumab) (یک داروی هدفمند دیگر) با کموتراپی وجود نداشت.
هیچ شواهدی مبنی بر اینکه استفاده از EGFR TKI پیامدها را بهبود می‌بخشد، وجود نداشت، اگرچه تعداد شرکتکنندگان مطالعه شده (و کارآزمایی‌ها) برای اجرای یک تحلیل رسمی، بسیار کم بود.
هیچ شواهدی مبنی بر اینکه اضافه کردن EGFR MAb به هر دوی کموتراپی و بواسیزوماب پیامدها را بهبود می‌بخشد، وجود نداشت، و در واقع منجر به افزایش سمیت (toxicity) شده بود.
کیفیت شواهد
کیفیت شواهدی را که شناسایی کردیم، در مجموع از متوسط تا بالا متغیر بود. علت اصلی ما برای عدم قبول کیفیت بالای تمامی پیامدها این بود که در برخی مطالعات پزشکان درمانگر اسکن‌های مربوط به تحلیل یا رشد تومور بیمارانشان را ارزیابی کرده بودند، و آگاهی آن‌ها از نوع درمان دریافت شده از سوی بیمار، خطر سوگیری (bias) را افزایش داده بود. دلیل دیگر برای قضاوت ما درباره شواهد مبنی بر پائین‌تر بودن کیفیت آن‌ها، این بود که میان مطالعات گروه‌بندی شده در محاسبات متاآنالیزها اختلاف وجود داشت (ناهمگونی).
افزودن EGFR MAb به هریک از کموتراپی یا بهترین درمان حمایتی، بقای بدون پیشرفت بیماری (شواهد با کیفیت متوسط تا بالا)، بقای کلی (شواهد با کیفیت بالا) و نرخ پاسخ تومور (شواهد با کیفیت متوسط تا بالا) را بهبود می‌دهد، اما ممکن است سمیّت را در افراد مبتلا به سرطان متاستاتیک کولورکتال مربوط به اگزون شماره 2 KRAS از نوع وحشی یا RAS گسترش یافته از نوع وحشی افزایش دهد (شواهد با کیفیت متوسط). افزودن EGFR TKI به درمان استاندارد، پیامدهای بالینی را بهبود نمی‌دهد. ترکیب EGFR MAb با بواسیزوماب هیچ ارزش بالینی ندارد (شواهد با کیفیت بسیار پائین). مطالعات آتی بهتر است روی توالی بهینه و قابل پیش‌بینی بیومارکرها و گردآوری داده‌های مربوط به کیفیت زندگی تمرکز کنند.
مهار کننده‌های گیرنده فاکتور رشد اپیدرمال (epidermal growth factor receptor; EGFR) از رشد سلول جلوگیری کرده و استفاده از آن به‌صورت تکی یا ترکیبی با کموتراپی، در درمان سرطان متاستاتیک کولورکتال سودمند است. کارآزمایی‌های انجام شده روی آنتی‌بادی‌های مونوکلونال (EGFR monoclonal antibodies; EGFR MAb) برخلاف مهار کننده‌های EGFR تیروزین کیناز ( EGFR tyrosine kinase inhibitor; EGFR TKI) حاکی از مزایای شفافی بوده است. با وجود این، تردیدها درباره این که چه جمعیت‌هایی از بیماران از مزایای حاصل از مهار EGFR سود حداکثری برده و اینکه در کجاها بهتر است از این روش در الگوی درمانی سرطان متاستاتیک کولورکتال با هدف به حداکثر رساندن سودمندی و حداقل‌سازی سمیّت درمان استفاده شود، کماکان وجود دارد.
تعیین سودمندی، پروفایل ایمنی، و مضرات بالقوه حاصل از استفاده از مهار کننده‌های EGFR در درمان افراد مبتلا به سرطان متاستاتیک کولورکتال به‌صورت تکی، ترکیب با کموتراپی، یا با سایر عوامل بیولوژیکی (biological agents).
پیامد اولیه مورد نظر عبارت بود از بقای بدون پیشرفت بیماری (progression-free survival)؛ پیامدهای ثانویه عبارت بودند از: بقای کلی (overall survival; OS)، نرخ پاسخ تومور (tumour response rate)، کیفیت زندگی، و عوارض جانبی.
در پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL)، کتابخانه کاکرین، شماره 9، 2016، Ovid MEDLINE (از 1950)، و Ovid Embase (از 1974) در 9 سپتامبر 2016، و ClinicalTrial.gov و پلت‌فرم بین‌المللی ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت (WHO ICTRP) در 14 مارچ 2017، جست‌و جو کردیم. همچنین از 2012 تا دسامبر 2016، مجموعه مقالات کنفرانس‌های اصلی ESMO ،ASCO و ASCO GI را با موضوع انکولوژی نیز بررسی کردیم. به علاوه، فهرست منابع نشریات واجد شرایط را به صورت اجمالی مرور کرده و برای دستیابی به اطلاعات مورد نیاز هر جا که ضرورت داشت، با نویسندگان مسوول کارآزمایی‌ها تماس برقرار کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده را که روی شرکتکنندگان مبتلا به سرطان متاستاتیک کولورکتال انجام شده و به مقایسه: 1) ترکیبی از EGFR MAb و «درمان استاندارد» (کموتراپی یا بهترین درمان حمایتی (best supportive care)) با درمان استاندارد به‌تنهایی، 2) ترکیبی از EGFR TKI و درمان استاندارد با درمان استاندارد به‌تنهایی، 3) ترکیبی از مهار کننده EGFR (MAb یا TKI) و درمان استاندارد با یک نوع دیگری از مهار کننده EGFR (یا مهار کننده مشابه با رژیم دوزبندی (dosing regimen) متفاوت) و درمان استاندارد، 4) ترکیبی از مهار کننده EGFR (MAb یا TKI)، درمان آنتی-آنژیوژنیک (anti-angiogenic)، و درمان استاندارد با درمان آنتی‌آنژیوژنیک و درمان استاندارد به‌تنهایی.
از روش‌های استاندارد روش‌شناسی تعریف شده توسط کاکرین استفاده کردیم. آمار خلاصه برای نقاط پایانی (پیامدها) از نسبت خطر (HR) با 95% فواصل اطمینان (CI) برای بقای کلی و بقای بدون پیشرفت بیماری و نسبت شانس (OR) برای نرخ پاسخ (response rate; RR) و سمیّت استفاده کرد. تحلیل‌های زیرگروهی برای بررسی وضعیت همولوگ اونکوژن ویروسی Kirsten rat sarcoma (KRAS) و همولوگ اونکوژن neuroblastoma RAS viral (V-Ras) (NRAS) -در ابتدا با وضعیت تست اگزون 2 KRAS (موتانت (mutant) یا نوع وحشی (wild type)) و نیز با بررسی وضعیت KRAS/NRAS گسترش یافته (هر نوع موتاسیون یا نوع وحشی)- به اجرا درآمدند.
برای این آنالیز، 33 کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده (15,025 شرکت‌کننده) را، شامل کارآزمایی‌هایی از هر دو نوع EGFR MAb و EGFR TKI شناسایی کردیم. مروری بر مطالعات حاکی از معنی‌دار بودن خطر سوگیری (bias) به ویژه در ارتباط با خطر سوگیری انتخاب (15/33 دارای خطر غیر-شفاف، 1/33 دارای خطر بالا)، سوگیری اجرا (9/33 دارای خطر غیر-شفاف و 9/33 دارای خطر بالا)، و سوگیری تشخیص (7/33 دارای خطر غیر-شفاف و 11/33 دارای خطر بالا) در آن‌ها بود.
افزودن EGFR MAb به درمان استاندارد، بقای بدون پیشرفت بیماری (HR: 0.70؛ 95% CI؛ 0.60 تا 0.82؛ شواهد با کیفیت بالا)، بقای کلی (HR: 0.88؛ 95% CI؛ 0.80 تا 0.98؛ شواهد با کیفیت بالا)، و نرخ پاسخ (OR: 2.41؛ 95% CI؛ 1.70 تا 3.41؛ شواهد با کیفیت بالا) را در جمعیت مربوط به اگزون شماره 2 KRAS از نوع وحشی، بهبود بخشید. احتمالا به دلیل تجمع مطالعات بررسی کننده استفاده از EGFR MAb در خطوط مختلف درمانی، در هر سه آنالیز به ناهمگونی آماری معنی‌داری رسیدیم (بقای بدون پیشرفت بیماری: I2 = 76%؛ بقای کلی: I2 = 40%؛ نرخ پاسخ: I 2 = 77%). نرخ سمیّت کلی درجه 3 و 4، اسهال و بثورات پوستی افزایش یافتند (برای هر سه پیامد، شواهد با کیفیت متوسط)، اما هیچ شواهدی مبنی بر افزایش نرخ نوتروپنی (neutropenia) وجود نداشت.
افزودن EGFR MAb به درمان استاندارد، بقای بدون پیشرفت بیماری (HR: 0.60؛ 95% CI؛ 0.48 تا 0.75؛ شواهد با کیفیت متوسط) و بقای کلی (HR: 0.77؛ 95% CI؛ 0.67 تا 0.88؛ شواهد با کیفیت بالا) را برای جمعیت با RAS گسترش یافته از نوع وحشی (بدون موتاسیون در KRAS یا NRAS)، بهبود بخشید. نرخ پاسخ نیز بهبود یافت (OR: 4.28؛ 95% CI؛ 2.61 تا 7.03؛ شواهد با کیفیت متوسط). احتمالا به دلیل تجمیع مطالعاتی که روی ترکیب EGFR MAb با کموتراپی انجام شده و مطالعات مونوتراپی (monotherapy)، در بقای بدون پیشرفت بیماری به ناهمگونی آماری معنی‌داری (I2 = 61%) رسیدیم.
ما در مقایسه EGFR MAb با بواسیزوماب (bevacizumab) هیچ شواهدی مبنی بر وجود اختلاف معنی‌دار به لحاظ آماری از نظر بقای بدون پیشرفت بیماری (HR: 1.02؛ 95% CI؛ 0.93 تا 1.12؛ شواهد با کیفیت بالا) یا بقای کلی (HR: 0.84؛ 95% CI؛ 0.70 تا 1.01؛ شواهد با کیفیت متوسط) نیافتیم. احتمالا به دلیل تجمیع مطالعات خط اول (first-line) و خط دوم (second-line)، در آنالیز بقای کلی به ناهمگونی آماری معنی‌داری رسیدیم (I2 = 51%).
افزودن EGFR TKI به درمان استاندارد در شرکتکنندگان غیر-منتخب از نظر مولکولی، هیچ مزیتی را در مجموعه‌های داده‌ای محدود شده نشان نداد (متاآنالیز اجرا نشد). افزودن EGFR MAb به بواسیزوماب به علاوه کموتراپی در افراد مبتلا به سرطان متاستاتیک کولورکتال مربوط به اگزون شماره 2 KRAS از نوع وحشی، هیچ یک از پیامدهای بقای بدون پیشرفت بیماری (HR: 1.04؛ 95% CI؛ 0.83 تا 1.29؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین)، بقای کلی (HR: 1.00؛ 95% CI؛ 0.69 تا 1.47؛ شواهد با کیفیت پائین) یا نرخ پاسخ (OR: 1.20؛ 95% CI؛ 0.67 تا 2.12؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین) را بهبود نبخشید، اما سمیّت را افزایش داد (OR: 2.57؛ 95% CI؛ 1.45 تا 4.57؛ شواهد با کیفیت پائین). در اکثر تحلیل‌ها، به ناهمگونی معنی‌داری میان مطالعات رسیدیم.
اطلاعات ناقصی درباره کیفیت در مطالعات شناسایی شده گزارش شد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.