سوال(های) مطالعه مروری:
ما می‌خواستیم تعیین کنیم که برای کاهش فشار خون در بیماران بزرگسال مبتلا به فشار خون بالا، آلیسکیرن بهتر از دارونما است یا خیر، و اینکه عوارض جانبی با مصرف این دارو افزایش یافت یا خیر. ما هم‌چنین می‌خواستیم بدانیم که تغییر فشار خون، فشار نبض، ضربان قلب و خروج از مطالعه به‌دلیل عوارض جانبی، وجود داشت یا خیر.
متون علمی پزشکی موجود را برای یافتن تمام کارآزمایی‌هایی که این سوالات را ارزیابی کردند، جست‌وجو کردیم. داده‌هایی که در این مرور وارد شدند تا فوریه 2017 به‌روز هستند.
پیشینه
فشار خون بالا یا هیپرتانسیون می‌تواند منجر به حمله قلبی و سکته مغزی شود. دسته جدیدی از داروها که مهارکنندههای رنین نامیده می‌شوند، برای درمان هیپرتانسیون اندیکاسیون دارند. آلیسکیرن تنها دارو از این دسته است که در حال حاضر برای درمان هیپرتانسیون مورد مطالعه و تائید قرار گرفته است.
ویژگی‌های مطالعه
ما 12 مطالعه را با دوره پیگیری هشت هفته‌ای یافتیم که در آن‌ها 7439 فرد بزرگسال مبتلا به هیپرتانسیون خفیف تا متوسط بدون عارضه، به‌طور تصادفی به آلیسکیرن با دوزهای 75 تا 600 میلی‌گرم یا دارونما (placebo) اختصاص یافتند. تمام مطالعات توسط تولیدکننده Novartis حمایت مالی شدند. اطلاعات دقیق مربوط به عوارض جانبی از نه گزارش مطالعه بالینی ثبت شده برای سازمان‌های نظارتی در این به‌روزرسانی وارد شدند.
نتایج کلیدی
ما به این نتیجه رسیدیم که آلیسکیرن در کاهش فشار خون بهتر از دارونما است و هنگامی که دوز 300 میلی‌گرمی، که حداکثر دوز توصیه شده از آن است، استفاده شد، بزرگی این تاثیر مشابه با دیگر گروه‌های دارویی بود. آلیسکیرن 300 میلی‌گرمی فشار خون را تا هشت امتیاز در فشار خون سیستولیک و پنج امتیاز در فشار خون دیاستولیک کاهش داد. آلیسکیرن، تاثیری بر تغییرات فشار خون نداشت. با توجه به اطلاعات بسیار محدود در مورد تغییر در ضربان قلب و فشار پالس (تفاوت بین تعداد بالا و پائین)، آنالیز این پیامدها امکان‌پذیر نبود.
مطالعات برای بررسی عوارض جانبی، بسیار کوتاه-مدت بودند. آلیسکیرن منجر به افزایش مرگ‌و‌میر، عوارض جانبی جدی غیر-کشنده یا خروج از درمان به دلیل عوارض جانبی نشد. سردرد، اسهال، سرگیجه و خستگی، شایع‌ترین عوارض جانبی مشاهده‌شده بودند. اسهال با آلیسکیرن 600 میلی‌گرمی در مقایسه با دارونما، به‌میزان قابل‌توجهی افزایش یافت.
کیفیت شواهد: از آن‌جایی که مطالعات وارد شده با احتمال بالای سوگیری گزارش و حمایت مالی روبه‌رو بودند، شواهد مربوط به کاهش فشار خون با دوز توصیه‌شده دارای کیفیت متوسط و شواهد مربوط به داده‌های عوارض جانبی با کیفیت پائین رتبه‌بندی شدند.
آلیسکیرن در مقایسه با دارونما، BP را کاهش داد و این اثر وابسته به دوز آن است. بزرگی اثر این دارو بر کاهش BP، مشابه مهارکنندههای آنزیم مبدل آنژیوتنسین (ACE) و بلاکرهای گیرنده آنژیوتنسین (ARBs) است. تفاوتی در مورتالیتی، عوارض جانبی جدی غیر-کشنده یا خروج از مطالعه به دلیل عوارض جانبی با تک-درمانی کوتاه-مدت آلیسکیرن وجود ندارد. اسهال به‌میزان قابل‌توجهی با آلیسکیرن 600 میلی‌گرم افزایش یافت.
هیپرتانسیون یک وضعیت مزمن بوده و مرتبط است با افزایش خطر موربیدیتی و مورتالیتی. رنین، آنزیم مسوول تبدیل آنژیوتنسینوژن (angiotensinogen) به آنژیوتنسین I؛ (angiotensin I) است، که پس از آن به آنژیوتنسین II تبدیل می‌شود. مهارکنندههای رنین، دسته جدیدی از داروها هستند که با پیشگیری از تشکیل آنژیوتنسین I و آنژیوتنسین II، فشار خون (blood pressure; BP) را کاهش می‌دهند.
اندازه‌گیری اثربخشی کاهش BP مرتبط با دوز مهارکنندههای رنین در مقایسه با دارونما (placebo) در درمان هیپرتانسیون اولیه.
تعیین تغییر در تغییرپذیری BP، فشار نبض، و ضربان قلب و ارزیابی عوارض جانبی (مورتالیتی، عوارض جانبی جدی غیر-کشنده، عوارض جانبی کلی، خروج از مطالعه به‌دلیل عوارض جانبی و عوارض جانبی اختصاصی مانند سرفه خشک، اسهال و آنژیوادم).
متخصص اطلاعات گروه هیپرتانسیون در کاکرین، بانک‌های اطلاعاتی زیر را برای یافتن کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) تا فوریه 2017 جست‌وجو کرد: پایگاه ثبت تخصصی گروه هیپرتانسیون در کاکرین، پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL) (2017، شماره 2)، MEDLINE (از سال 1946)، Embase (از سال 1974)، پلت‌فرم بین‌المللی ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت، و ClinicalTrials.gov. هیچ محدودیتی از نظر زبان یا وضعیت انتشار مقاله وجود نداشت. هم‌چنین آژانس دارویی اروپا (EMA) را برای یافتن گزارش‌های مطالعه بالینی، بانک اطلاعاتی نتایج مطالعه بالینی نوارتیس (Novartis Clinical Study Results Database) و استنادات کتاب‌شناختی را از منابع بازیابی شده جست‌وجو کرده، و با نویسندگان مقالات مربوطه برای کارهای منتشرشده و منتشرنشده بیشتر تماس گرفتیم.
مطالعات تصادفی‌سازی شده، دوسو-کور، کنترل‌شده با دارونما را انتخاب کردیم که اثربخشی تک-درمانی (monotherapy) با دوز ثابت از مهارکننده رنین را در مقایسه با دارونما بر کاهشBP با پیگیری حداقل سه تا 12 هفته در بزرگسالان بیمار مبتلا به هیپرتانسیون اولیه ارزیابی کردند.
این مرور سیستماتیک، یک به‌روزرسانی جامعی است شامل چهار مطالعه اضافی و جزئیات گسترده از نه گزارش مطالعه بالینی (CSR) مطالعات انتخاب‌شده قبلی به‌دست آمده از EMA. سه CSR باقی‌مانده در دسترس نیستند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم واجد شرایط بودن مطالعات را مورد بررسی قرار داده و داده‌ها را استخراج کردند. در تمام مواردی که بین CSR و گزارش منتشرشده، تفاوت وجود داشت، داده‌های به‌دست آمده از CSR مورد استفاده قرار گرفتند. پیامدهای دو-حالتی به صورت نسبت خطر (RR) با 95% فواصل اطمینان (CI) و پیامدهای پیوسته به صورت تفاوت میانگین (MD) با 95% CI گزارش شدند.
12مطالعه (با میانگین دوره پیگیری هشت هفته) در 7439 بیمار نژاد قفقازی (میانگین سنی 54 سال) مبتلا به هیپرتانسیون غیر-عارضه‌دار خفیف تا متوسط، واجد شرایط برای ورود به این مرور بودند. آلیسکیرن (Aliskiren) تنها مهارکننده رنین بود که ارزیابی شد. تمام مطالعات وارد شده با احتمال بالای سوگیری (bias) ریزش نمونه (attrition)، گزارش‌دهی و منبع مالی روبه‌رو بودند.
آلیسکیرن در مقایسه با دارونما، فشار خون سیستولیک/دیاستولیک را به صورت وابسته به دوز کاهش داد: آلیسکیرن 75 میلی‌گرم (MD: -2.97؛ 95% CI؛ 4.76- تا 1.18-)/(MD: 2.05؛ 95% CI؛ 3.13- تا 0.96-) میلی‌متر جیوه (شواهد با کیفیت متوسط)، آلیسکیرن 150 میلی‌گرم (MD: -5.95؛ 95% CI؛ 6.85- تا 5.06-)/(MD: -3.16؛ 95% CI؛ 3.74- تا 2.58-) میلی‌متر جیوه (شواهد با کیفیت متوسط)، آلیسکیرن 300 میلی‌گرم (MD: -7.88؛ 95% CI؛ 8.94- تا 6.82-)/(MD: -4.49؛ 95% CI؛ 5.17- تا 3.82-) میلی‌متر جیوه (شواهد با کیفیت متوسط)، آلیسکیرن 600 میلی‌گرم (MD: -11.35؛ 95% CI؛ 14.43- تا 8.27-)/(MD: -5.86؛ 95% CI؛ 7.73- تا 3.99-) میلی‌متر جیوه (شواهد با کیفیت پائین). کاهش وابسته به دوز در فشار خون با مصرف آلیسکیرن 75 میلی‌گرم، 150 میلی‌گرم و 300 میلی‌گرم دیده شد. تاثیر آلیسکیرن 600 میلی‌گرم در مقایسه با آلیسکیرن 300 میلی‌گرم بر کاهش فشار خون متفاوت نبود (MD: -0.61؛ 95% CI؛ 2.78- تا 1.56-)/(MD: -0.68؛ 95% CI؛ 2.03- تا 0.67-). آلیسکیرن تاثیری بر تغییرپذیری فشار خون نداشت. با توجه به اطلاعات بسیار محدودی که در مورد تغییر در ضربان قلب و فشار نبض در دسترس بود، انجام متاآنالیز این پیامدها امکان نداشت.
مورتالیتی و عوارض جانبی جدی غیر-کشنده افزایش نیافتند. این مرور نشان داد که در مطالعاتی با هشت هفته طول درمان با آلیسکیرن، خروج بیماران از درمان به‌دلیل عوارض جانبی افزایش نیافت (شواهد با کیفیت پائین). اسهال در روش وابسته به دوز با آلیسکیرن 600 میلی‌گرم افزایش یافت (RR: 7.00؛ 95% CI؛ 2.48 تا 19.72) (شواهد با کیفیت پائین). سردرد، نازوفارنژیت (nasopharyngitis)، اسهال، سرگیجه و خستگی، شایع‌ترین عوارض جانبی گزارش‌شده بودند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.