سوال مطالعه مروری
شواهد مربوط به تاثیر آنتی‌اکسیدان‌ها و دیگر داروها را بر آتاکسی فردریش مرور کردیم.
پیشینه
آتاکسی فردریش یک بیماری عصبی و ارثی نادری است که در سن 5 تا 15 سالگی خود را نشان می‌دهد. این بیماری در ابتدا باعث حرکات غیر-عادی می‌شود، و تا حد عدم تعادل در ایستادن و راه رفتن پیشرفت می‌کند و در اواخر نوجوانی یا اوایل بیست سالگی بیمار وابسته به ویلچر می‌شود. هم‌چنین معمولا بیماران دچار لکنت زبان می‌شوند. برای اینکه بیماری از والدین به فرزندشان منتقل شود، یک ژن معیوب خاصی باید از هر دو نفرشان به کودک به ارث برسد (توارث اتوزومی مغلوب). از دیگر مشکلات مهم این بیماری می‌توان موارد زیر را نام برد: ستون فقرات کج (اسکولیوز (scoliosis))، بدشکلی پا (قوس زیاد کف پا)، و مشکلات قلبی که عامل 60% مرگ‌ومیر این افراد است. این بیماری هیچ درمان شناخته شده موثری ندارد. معاینه بالینی و تست‌های آزمایشگاهی برای بررسی پیشرفت بیماری بسیار کارایی ندارند، و به این ترتیب تفسیر نتایج کارآزمایی بالینی را دشوار می‌شود.
تصور می‌شود که آنتی‌اکسیدان‌ها، آسیب سلولی «رادیکال‌های آزاد» مضر را کاهش می‌دهد. آنتی‌اکسیدان‌ها به میزان بسیار کمی در مواد خوراکی وجود دارند. مطالعات جدید نتایج متناقضی را درباره تاثیر آنتی‌اکسیدان‌هایی مانند آیدیبنون (idebenone)، کوآنزیم Q10 و ویتامین E بر قلب بیماران مبتلا به آتاکسی فردریش پیدا کرده‌اند، این تاثیر با ضخیم شدن دیواره بین‌بطنی (دیواره بین دو حفره قلب)، و افزایش توده بطن چپ (بطن چپ، یکی از حفره‌های قلب است که خون را در بدن به گردش در می‌آورد) اندازه‌گیری شده است.
ویژگی‌های مطالعه
تصمیم گرفتیم کارآزمایی‌های بالینی را مرور کنیم که در آنها شرکت‌کنندگان مبتلا به آتاکسی فردریش به مدت حداقل 12 ماه (به دلیل اینکه این بیماری یک بیماری با پیشرفت آهسته است)، آنتی‌اکسیدان دریافت کرده‌اند. در جست‌وجوی گسترده منابع علمی پزشکی، چهار کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده پیدا شد، اما فقط دو کارآزمایی از این چهار کارآزمایی نتایج‌شان را در مجلات پزشکی منتشر کرده بودند. یک کارآزمایی، با 28 شرکت‌کننده، آیدیبنون را با یک دارونما (placebo) مقایسه کرد. کارآزمایی دیگر، با 44 شرکت‌کننده، دوزهای بالا و دوزهای بسیار پائین کوآنزیم Q10 و ویتامین E را با هم مقایسه کرد، دو کارآزمایی منتشر نشده، پیوگلیتازون (pioglitazone) را در 40 شرکت‌کننده و آیدیبنون را در 232 شرکت‌کننده مطالعه کردند، اما هیچ داده‌ای از آنها در اختیار نداریم.
نتایج کلیدی و کیفیت شواهد
بر اساس شواهد با کیفیت پائین از دو کارآزمایی کوچک منتشر شده که در این مرور گردآوری کردیم، آنتی‌اکسیدان‌ها نشانه‌های عصبی را در آتاکسی فردریش بهتر نکردند. یک مطالعه بزرگ ولی منتشر نشده در مورد آیدیبنون، هیچ مزیتی از آیدیبنون روی قلب یا نشانه‌های عصبی پیدا نکرد، اما داده‌های این مطالعه برای بررسی و تجزیهوتحلیل در دسترس نبود. انتشار این کارآزمایی به احتمال بسیار زیاد، نتیجه‌گیری‌ها و بررسی‌های کیفیت‌مان را تحت تاثیر قرار خواهد داد.
گرچه برخی از مقادیر توده و ضخامت دیواره قلب در دو کارآزمایی منتشر شده کوچک کاهش یافت، کیفیت شواهد آنها پائین یا بسیار پائین بود و اهمیت این یافته‌ها مشخص نیست.
تعداد موارد عوارض جانبی مهم و غیر-مهم بسیار کم و در گروه آنتی‌اکسیدان و دارونما یکسان بود. عارضه جانبی مهم که نیازمند قطع آنتی‌اکسیدان بود، فقط افزایش حرکات روده‌ای در یک فردی بود که کوآنزیم Q و ویتامین E دریافت می‌کرد.
شواهد این مرور تا فوریه 2016 به‌روز است.
شواهد با کیفیت پائین از دو کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده کوچک و منتشر شده، تاثیر آنتی‌اکسیدان‌ها (آیدیبنون، یا ترکیبی از کوآنزیم Q10 و ویتامین E) بر وضعیت عصبی افراد مبتلا به آتاکسی فردریش را نه رد و نه پشتیبانی می‌کند، این تاثیر با مقیاس معتبر رتبه‌بندی عصبی اندازه‌گیری شده است. یک مطالعه منتشر نشده بزرگ درباره آیدیبنون که بنا بر گزارش‌ها در رسیدن به نقاط پایانی عصبی یا کلیدی قلب شکست خورده است، و یک کارآزمایی پیوگلیتازون منتشر نشده است، اما در صورت انتشار به احتمال زیاد بر ارزیابی‌ها و نتیجه‌گیری‌های کیفیت تاثیر خواهد گذاشت. یک مطالعه تکی در مورد آیدیبنون شواهد با کیفیت پائینی را برای کاهش LVM ارائه داد که اهمیت بالینی نامطمئنی دارد اما به دلیل اهمیت بالقوه نیاز است که میزان اهمیت آن معلوم شود. بر اساس شواهد با کیفیت پائین، عوارض جانبی جدی و غیر-جدی در دو گروه آنتی‌اکیسدان و دارونما بسیار محدود بود. هیچ عامل غیر-آنتی‌اکسیدانی در RCTهای 12ماهه بررسی نشده است.
آتاکسی فردریش (Friedreich ataxia) یک اختلال ارثی و عصبی نادر است که توارث آن به صورت اتوزومی مغلوب بوده و مشخصه آن، عدم تعادل در ایستادن و راه رفتن است، این بیماری تا اوایل بیست سالگی یا اواخر نوجوانی پیشرفت کرده و فرد را وابسته به ویلچر می‌کند. علائم این بیماری به صورت لکنت زبان، اسکولیوز (scoliosis)، و افزایش قوس کف پا (pes cavus) است. در 60% از افراد مبتلا به این بیماری، اختلالات قلبی منجر به مرگ‌ومیر زودهنگام می‌شود. هیچ شاخص بیوشیمیایی یا بالینی مشخص و درمان شناخته شده‌ای وجود ندارد. این دومین نسخه به‌روز از مروری است که ابتدا در سال 2009 منتشر شد و پیش از این در سال 2012 به‌روز شده بود.
بررسی تاثیرات درمان‌های فارماکولوژیک برای آتاکسی فردریش.
در 29 فوریه 2016، پایگاه ثبت تخصصی گروه عصبی‌عضلانی در کاکرین (Cochrane Neuromuscular Specialised Register؛، CENTRAL؛ MEDLINE؛ EMBASE و CINAHL Plus را جست‌وجو کردیم. در 7 مارچ 2016؛ ORPHANET و TRIP جست‌وجو شد. هم‌چنین، پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های بالینی را برای یافتن مطالعات در حال انجام بررسی کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) یا شبه-RCTهایی را برای درمان‌های فارماکولوژیک (شامل ویتامین‌ها) در افراد مبتلا به آتاکسی فردریش تایید شده ژنتیکی در نظر گرفتیم. پیامد اولیه، تغییر در نمره عصبی معتبر برای آتاکسی فردریش بعد از 12 ماه بود. پیامد ثانویه، تغییر در وضعیت قلبی، که با تصویربرداری رزونانس مغناطیسی یا اکوکاردیوگرافی اندازه‌گیری شد، کیفیت زندگی، عوارض جانبی خفیف و جدی، و بقا بودند. کارآزمایی‌های با مدت کمتر از 12 ماه را کنار گذاشتیم.
سه نویسنده مرور، کارآزمایی‌ها را انتخاب و دو نویسنده نیز داده‌ها را استخراج کردند. داده‌های ازدست‌رفته را از دو RCT که مطابق با معیارهای ورود ما بود، به دست آوردیم. داده‌های عوارض جانبی را از مطالعات وارد شده جمع‌آوری کردیم. از روش‌های استاندارد روش‌شناسی مورد نظر کاکرین استفاده کردیم.
بیش از 12 کارآزمایی را شناسایی کردیم که از آنتی‌اکسیدان‌ها در درمان آتاکسی فردریش استفاده کرده بودند، اما فقط دو RCT کوچک با مجموع 72 شرکت‌کننده وجود داشت که با معیار انتخاب این مرور مطابقت داشت و نتایج منتشر شده بود. یکی از این کارآزمایی‌ها آیدیبنون (idebenone) را با دارونما (placebo) و کارآزمایی دیگر دوزهای پائین را در برابر بالای کوآنزیم Q10 و ویتامین E مقایسه کرده بود (پژوهشگران کارآزمایی، دوز پائین دارو را به عنوان دارونما در نظر گرفتند). دو RCT کامل دیگر پیدا کردیم که منتشر نشده بودند، مداخلات این کارآزمایی‌ها پیوگلیتازون (pioglitazone) (با 40 شرکت‌کننده) و آیدیبنون (با 232 شرکت‌کننده) بود. RCTهای دیگر برای انتخاب، مدت کافی نداشتند.
در مطالعات وارد شده، تغییر نمره نرخ معتبر در آتاکسی فردریش، (پیامد اولیه اختصاصی این مرور، با استفاده از مقایس رتبه‌بندی آتاکسی همکاری بین‌المللی (International Co-operative Ataxia Rating Scale; ICARS) اندازه‌گیری شد. این نتایج هیچ تفاوت چشم‌گیری را بین گروه‌های درمان شده با آنتی‌اکسیدان و دارونما نشان نداد (تفاوت میانگین (MD): 0.79 امتیاز؛ 95% فاصله اطمینان: 1.97- تا 3.55 امتیاز؛ شواهد با کیفیت پائین).
مطالعات وارد شده منتشر شده، اولین پیامد ثانویه، تغییر در وضعیت قلبی اندازه‌گیری شده با تصویربرداری رزونانس مغناطیسی، را بررسی نکردند. دو مطالعه تغییراتی را در وضعیت قلبی گزارش کردند که با اکوکاردیوگرام بررسی شده بود. کسر جهشی در مطالعات وارد شده بزرگ‌تر (با 44 شرکت‌کننده) اندازه‌گیری نشده بود. در مطالعه کوچک‌تر (با 28 شرکت‌کننده)، کسر جهشی در خط پایه نرمال بود و با درمان تغییری نکرد. ضخامت دیواره بین‌بطنی در پایان دیاستول، کاهش کمی در دو مطالعه کوچک وارد شده نشان داد. در مطالعه بزرگ‌تر، هیچ کاهشی دیده نشد، که این نتیجه نشان دهنده ناهمگونی شدید در نتایج مطالعه است؛ کیفیت شواهد این پیامد بر اساس مرور کلی ما، بسیار پائین بود. توده بطن چپ (left ventricular mass; LVM) فقط در RCT کوچک‌تر وجود داشت و کاهش چشم‌گیری را نشان داد. ارتباط این تغییر مشخص نیست و کیفیت شواهد پائین است.
هیچ مرگ‌ومیری در رابطه با درمان با آنتی‌اکسیدان‌ها وجود نداشت. خطر سوگیری (bias) مطالعات وارد شده و منتشر شده در شش حیطه از هفت حیطه بررسی شده پائین بود. یک RCT منتشر نشده، با مدت یک ساله در مورد استفاده از آیدیبنون (با 232 شرکت‌کننده)، گزارش موقتی در ماه می 2010 منتشر کرد، در این مطالعه بیان شد که نقطه پایانی اولیه، که در نمره ICARS تغییر یافت، یا نقطه پایانی ثانویه قلبی مهم، به دست نیامد، ولی در این جست‌وجو داده‌ای برای تایید و تجزیهوتحلیل وجود نداشت.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.