پیشینه
این یک نسخه به‌روز شده از یک مرور کاکرین است که قبلا در سال 2011 منتشر شد. نئوپلازی اینترااپیتلیال وولوال (vulval intraepithelial neoplasia; VIN) نوعی تغییر در پوست وولو است که اگر درمان نشده باقی بماند، ممکن است سرطانی شود. نشانه‌های ناراحت کننده‌ای مانند خارش، سوزش و درد وولو یا مقاربت دردناک ممکن است وجود داشته باشد. از سوی دیگر، ممکن است تغییر رنگ و دیگر تغییرات قابل مشاهده نیز در پوست وولو مشاهده شود. دو نوع اصلی از VIN وجود دارد که نوع شایع‌تر آن (VIN نوع معمول یا uVIN) مرتبط با عفونت سلول‌های وولو با ویروس پاپیلومای انسانی (HPV یا ویروس زگیل) است در حالی که نوع دیگر آن (با نام VIN نوع تمایز یافته) با این ویروس در ارتباط نیست. از آنجا که عفونت HPV شایع است، uVIN در زنان جوان‌تر (زیر 50 سال سن) شایع‌تر است. در حال حاضر، هدف درمان‌ها کاهش نشانه‌های آزار دهنده و اطمینان از اینکه این وضعیت به سمت سرطانی شدن پیشرفت نمی‌کند، شایع‌ترین گزینه درمانی برای زنان مبتلا به این وضعیت جراحی است تا پوست ناحیه متاثر شده برداشته شود. البته جراحی درمان قطعی نیست، می‌تواند تغییر شکل ایجاد کند و ممکن است باعث بروز مشکلات فیزیکی و سایکولوژی در زنان جوانی شود که از نظر جنسی فعال هستند.
گزینه‌های بالقوه درمانی غیر-جراحی، شامل سیدوفوویر (cidofovir)، ایمیکوئیمود (imiquimod)، ایندول-3-کاربینول (indole-3-carbinol)؛ IFN-α و واکسن‌های HPV هستند. این درمان‌ها در واقع سیستم ایمنی بدن را تقویت می‌کنند. هدف از این مرور ارزیابی اثربخشی و بی‌خطری این نوع درمان‌های غیر-جراحی است.
روش‌ها
نسخه قبلی این مرور دربرگیرنده چهار کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده بود. جست‌وجوی منابع علمی را از سپتامبر 2010 تا مارچ 2015 به‌روز کردیم و یک کارآزمایی جدید کامل شده و پنج کارآزمایی در حال انجام را به این مرور افزودیم.
یافته‌ها
در مجموع، پنج کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده را که دربرگیرنده 297 زن بود، شناسایی کردیم. سه مورد از آنها ایمیکوئیمود را با دارونما (placebo)، یک کارآزمایی ایمیکوئیمود را با سیدوفوویر و یک مطالعه نیز دو دوز مختلف ایندول-3-کاربینول را با هم مقایسه کرده بودند. داده‌های سه کارآزمایی مشابه را که 104 زن را دربر می‌گرفت، با هم ترکیب کردیم، در نهایت، دریافتیم که ایمیکوئیمود در از بین بردن ضایعات VIN با درجه بالا تا شش ماه، از دارونما موثرتر است. بسیاری از مطالعات داده‌های پیگیری طولانی-مدت را نداشتند، اما یافته‌های یک مطالعه پیشنهاد می‌کند زنانی که VIN آنها در ماه شش درمان کاملا از بین رفته باشد، احتمالا تا ماه 12 نیز با این پاسخ درمانی همراه هستند. این مطالعه تکی تفاوتی را در نرخ پیشرفت به سوی سرطان میان گروه‌های مطالعه نیافت. در مورد این یافته‌های طولانی-مدت‌تر نامطمئن هستیم و مایل هستیم با نتایج کارآزمایی‌های دیگر تقویت شوند. ما شواهد محدودی را در مورد عوارض جانبی یافتیم. شواهد به دست آمده از یک مطالعه نشان می‌دهد عوارض جانبی مانند درد و خارش در پوست اطراف وولو بیشتر در زنان گروه ایمیکوئیمود، در مقایسه با گروه دارونما، دیده می‌شود، این عوارض اغلب با کاهش تعداد دفعات استعمال کرم مذکور قابل مدیریت است.
کارآزمایی‌ای که ایمیکوئیمود را با سیدوفوویر مقایسه کرده، 180 زن را دربر می‌گیرد. به نظر می‌رسد این درمان‌های موضعی اثربخشی مشابهی در ماه شش داشته باشند. با این حال، نتایج برای این کارآزمایی در دسترس نبود.
کارآزمایی ایندول-3-کاربینول، کارآزمایی کوچکی با حضور 13 زن بود که دو دوز مختلف این دارو را با هم مقایسه کرد، بنابراین نمی‌توانیم در مورد این درمان نتیجه‌گیری کنیم.
شواهدی را در مورد اثربخشی درمان‌های دیگر مانند واکسن‌های HPV برای درمان VIN با درجه بالا نیافتیم، البته پنج کارآزمایی در حال انجام را پیدا کردیم که شاید شواهد مهمی را در آینده به دست دهند.
نتیجه‌گیری‌ها
به نظر می‌رسد ایمیکوئیمود موثر و به طور قابل قبولی در درمان VIN ایمن باشد، سیدوفوویر نیز امیدهای قابل توجهی نشان می‌دهد، اما پژوهش بیشتری در این زمینه مورد نیاز است. خصوصا آنکه شواهد بیشتری در مورد اثربخشی طولانی-مدت هر دو درمان و خطر پیشرفت به سوی سرطان وولو پس از درمان، باید به دست آید.
به نظر می‌رسد ایمیکوئیمود موضعی درمانی ایمن و اثربخش برای VIN با درجه بالا باشد، حتی اگر عوارض جانبی موضعی و نیاز به کاهش دوز دارو ایجاد کند. به هر حال، به دست آوردن داده‌های پیگیری با دوره طولانی-مدت لازم است تا شواهد محدودی را که می‌گویند پاسخ به درمان ثابت است، اثبات کنند، هم‌چنین هرگونه تاثیر این درمان را بر پیشرفت به سمت سرطان وولوال بررسی کنند. شواهد در دسترس پیشنهاد می‌کنند که سیدوفوویر موضعی ممکن است جایگزین خوبی برای ایمیکوئیمود باشد، اما شواهد بیشتری در این زمینه مورد نیاز است، خصوصا در مورد اثربخشی نسبی آن بر پاسخ طولانی-مدت‌تر و پیشرفت بیماری. ما در انتظار داده‌های پاسخ درمانی طولانی-مدت‌تر و نتایج پنج کارآزمایی در حال انجام هستیم.
این یک نسخه به‌روز شده از مروری است که برای نخستین‌بار در بانک اطلاعاتی مرورهای سیستماتیک کاکرین، شماره 4، در سال 2011 منتشر شد. نئوپلازی اینترااپیتلیال وولوال (vulval intraepithelial neoplasia; VIN) یک وضعیت پیش‌سرطانی پوست وولوال است و بروز آن در زنان کمتر از 50 سال رو به افزایش است. VIN با درجه بالا (که نوع VIN معمول (uVIN) یا VIN 2/3 یا ضایعه اینترااپیتلیال وولوال با درجه بالا نیز نامیده می‌شود) با عفونت ویروس پاپیلومای انسانی (human papilloma virus; HPV) مرتبط بوده و ممکن است به سمت سرطان وولوال پیشرفت کند، بنابراین اغلب فعالانه مدیریت می‌شود. توافقی بر سر مدیریت بهینه VIN با درجه بالا وجود ندارد و موربیدیتی بالا و نرخ عود آن که مرتبط با مداخلات جراحی است، مداخلات با تهاجم کمتر را بسیار مطلوب کرده است.
ارزیابی اثربخشی و بی‌خطری مداخلات (غیر-جراحی) پزشکی برای VIN با درجه بالا.
پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه سرطان‌های زنان در کاکرین (Cochrane Gynaecological Cancer Group Trials Register)، پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های بالینی کاکرین (CENTRAL) (کتابخانه کاکرین (The Cochrane Library)) (شماره 3؛ 2015)؛ MEDLINE و EMBASE (تا 30 مارچ 2015) را جست‌وجو کردیم. هم‌چنین پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های بالینی، چکیده‌های نشست‌های علمی، فهرست منابع مطالعات وارد شده را بررسی کرده و با متخصصان در این زمینه تماس گرفتیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) که مداخلات غیر-جراحی را در زنان مبتلا به VIN با درجه بالا ارزیابی کرده بودند.
از متدولوژی کاکرین استفاده شد و دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم داده‌ها را خلاصه و خطر سوگیری (bias) را ارزیابی کردند. اگر امکان‌پذیر بود، داده‌ها را در متاآنالیزها (meta-analysis) و با استفاده از مدل‌های اثرات-تصادفی سنتز می‌کردیم.
پنج کارآزمایی که دربرگیرنده 297 زن مبتلا به VIN با درجه بالا (تعریف شده به صورت VIN 2/3 یا 3 VIN یا ضایعات با درجه بالا) بود، معیارهای ورود ما را داشتند: 3 کارآزمایی اثربخشی ایمیکوئیمود (imiquimod) موضعی را در برابر دارونما (placebo) سنجیده بود، یک مطالعه سیدوفوویر (cidofovir) موضعی را با ایمیکوئیمود موضعی مقایسه کرده بود و دیگری، دوزهای کم و زیاد ایندول-3-کاربینول (indole-3-carbinol) را در انواع مشابه شرکت‌کنندگان ارزیابی کرده بود. سه کارآزمایی در معرض خطر پائین تا متوسط سوگیری بودند و دو مطالعه خطر بالقوه بالای سوگیری داشتند.
متاآنالیزهای انجام شده با سه کارآزمایی که کرم موضعی ایمیکوئیمود 5% را با دارونما مقایسه کرده بود، دریافت که در مقایسه با گروه کنترل، زنانی که در گروه درمان قرار گرفته بودند، بیشتر احتمال دارد که پاسخ کلی (پاسخ کامل و نسبی) به درمان در ماه‌های پنج تا شش نشان دهند (خطر نسبی (RR): 11.95؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 3.21 تا 44.51؛ 3 مطالعه؛ 104شرکت‌کننده؛ I2 = 0%؛ شواهد با کیفیت بالا). پاسخ کامل در ماه پنج تا شش در 36/62 (58%) از شرکت‌کنندگان گروه درمان و 0/42 (0%) از شرکت‌کنندگان گروه کنترل دیده شد (RR: 14.40؛ 95% CI؛ 2.97 تا 69.80؛ 3 مطالعه؛ 104 شرکت‌کننده؛ I2 = 0%؛ شواهد با کیفیت بالا). یک کارآزمایی تکی نتایج پیگیری 12 ماهه را منتشر کرد که حاکی از ثابت ماندن تاثیر در پاسخ کلی در بازوی گروه درمان در ماه 12 بود (RR: 9.10؛ 95% CI؛ 2.38 تا 34.77؛ شواهد با کیفیت متوسط)، به طوری که 9/24 (38%) و 0/23 (0%) به ترتیب در گروه‌های فعال و دارونما، پاسخ کامل به درمان را رکورد کردند. پیشرفت به سوی سرطان وولوال نیز در این کارآزمایی ثبت شد (به ترتیب، یک شرکت‌کننده در برابر دو شرکت‌کننده در گروه‌های فعال و دارونما)، این شواهد کیفیت پائینی داشت. فقط یک کارآزمایی به انتشار داده‌های عوارض جانبی پرداخت که شامل اریتم، اروزیون، درد و خارش در محل ضایعه بوده و در گروه ایمیکوئیمود شایع‌تر بود. کاهش دوز دارو بیشتر در گروه درمان، در مقایسه با گروه دارونما مشاهده شد (19/47 در برابر 1/36 شرکت‌کننده؛ RR: 7.77؛ 95% CI؛ 1.61 تا 37.36؛ 2 مطالعه؛ 83 شرکت‌کننده؛ I2 = 0%، شواهد با کیفیت بالا). فقط یک کارآزمایی به کیفیت زندگی (QoL) بیماران اشاره کرده و تفاوت قابل توجهی را میان دو گروه ایمیکوئیمود و دارونما نیافت.
برای کارآزمایی مقایسه ایمیکوئیمود در برابر سیدوفوویر (cidofovir)، داده‌های مربوط به 180 زن استفاده شد. پاسخ کلی در شش ماه میان دو گروه درمانی مشابه بودند، به طوری که 52/91 (57%) از شرکت‌کنندگان گروه ایمیکوئیمود در برابر 55/89 (62%) از شرکت‌کنندگان گروه سیدوفوویر به درمان پاسخ کلی داده بودند (RR: 0.92؛ 95% CI؛ 0.73 تا 1.18؛ شواهد با کیفیت متوسط). پاسخ کامل به درمان در 41 زن در هر دو گروه گزارش شد (45% گروه ایمیکوئیمود و 46% گروه سیدوفوویر؛ RR: 1.00؛ 95% CI؛ 0.73 تا 1.37؛ شواهد با کیفیت متوسط). عوارض جانبی کلی اندکی در گروه ایمیکوئیمود این کارآزمایی شایع‌تر بود و قطع درمان در این گروه اندکی بیشتر رخ داد، هرچند این اختلاف میان دو گروه معنی‌دار نبود. انتظار می‌رود داده‌های پاسخ به درمان طولانی-مدت‌تر از این کارآزمایی به دست آید.
کارآزمایی کوچکی که دو دوز ایندول-3-کاربینول را باهم مقایسه کرده بود، داده‌های محدودی داشت. پنج کارآزمایی تصادفی‌سازی شده در حال انجام را شناسایی کردیم که مداخلات مختلف را برای VIN درجه بالا با هم مقایسه می‌کنند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.