چرا این سؤال مهم است؟
سیستم دفاعی بدن (سیستم ایمنی) از طریق ارسال گلبول‌های سفید خون برای احاطه و محافظت از منطقه آسیب دیده، با آسیب یا عفونت مبارزه می‌کند. این کار باعث قرمزی و تورم می‌شود، که التهاب نامیده می‌شود.
واسکولیت، التهاب عروق خونی است. در واسکولیت، سیستم ایمنی به جای واکنش در برابر آسیب، به عروق خونی سالم حمله می‌کند. دلیل این واکنش اغلب ناشناخته است.
یک نوع نادر از واسکولیت، واسکولیت مرتبط با آنتی‌بادی آنتی-سیتوپلاسمی نوتروفیل (antineutrophil cytoplasmic antibody; ANCA) است. AAV سه حالت مختلف را پوشش می‌دهد که هر سه در یک گروه قرار می‌گیرند زیرا همه آن‌ها عروق خونی کوچک را تحت تاثیر قرار می‌دهند:
- MPA: پلی‌آنژئیت میکروسکوپی؛
- GPA: گرانولوماتوز با پلی‌آنژئیت؛ و
- GPA: گرانولوماتوز ائوزینوفیلیک با پلی‌آنژئیت.
بخش‌هایی از بدن که بیشتر درگیر می‌شوند کلیه‌ها، ریه‌ها، مفاصل، گوش‌ها، بینی و اعصاب هستند. درمان زودهنگام AAV برای پیشگیری از آسیب جدی به این اندام‌ها مهم است.
در حال حاضر، درمان توصیه شده برای AAV عبارت است از داروهایی که سیستم ایمنی را کنترل می‌کنند و داروهای ضد-التهاب (استروئیدها). با این حال، این درمان تاثیرات ناخواسته جدی ایجاد می‌کند. داروهایی که سایتوکین‌ها (مولکول‌های کوچکی که واکنش‌های سیستم ایمنی را تحت تاثیر قرار می‌دهند) را هدف قرار می‌دهند، یک گزینه جایگزین برای درمان هستند. برای ارزیابی مزایا و خطرات داروهای آنتی-سایتوکین، شواهد حاصل از مطالعات پژوهشی را مرور کردیم.
شواهد را چگونه شناسایی و ارزیابی کردیم؟
ابتدا، تمام مطالعات مرتبط را در منابع علمی پزشکی جست‌وجو کردیم. سپس نتایج را با هم مقایسه کرده، و شواهد حاصل از کلیه مطالعات را خلاصه کردیم. در نهایت، ارزیابی کردیم که شواهد چقدر مطمئن بودند. عواملی را از قبیل نحوه انجام مطالعات، حجم نمونه مطالعات، و سازگاری یافته‌ها را در طول مطالعات در نظر گرفتیم. براساس ارزیابی‌های ما، شواهد را با قطعیت بسیار پائین، پائین، متوسط یا بالا طبقه‌بندی کردیم.
آنچه ما پیدا کردیم
چهار مطالعه را روی 440 بزرگسال از ایالات متحده آمریکا و اروپا پیدا کردیم. میانگین سنی افراد حاضر در مطالعه بین 48 و 56 سال متغیر بود. آن‌ها بین 2 تا 25 ماه درمان شده، و سپس بین 8 هفته تا چهار سال تحت پیگیری قرار گرفتند. سه مطالعه داروهای آنتی-سایتوكین (مپولیزوماب (mepolizumab)، بلیموماب (belimumab) و اتانرسپت (etanercept)) را با دارونما (placebo) (داروی جعلی) و یک مطالعه دو نوع مختلف را از داروهای آنتی-سایتوكین (ریتوکسیماب (rituximab) در برابر اینفلیکسیماب (infliximab)) مقایسه كردند. سه مطالعه، حداقل بخشی را از بودجه خود از شرکت‌های دارویی دریافت کردند.
مپولیزوماب در برابر دارونما در افراد مبتلا به EGPA که بیماری آن‌ها پس از درمان اولیه عود کرده، یا به درمان پاسخ نداد
شواهدی با قطعیت متوسط نشان می‌دهد که مپولیزوماب شاید احتمال بازگشت بیماری را طی یک سال از پایان درمان کاهش دهد.
شواهدی با قطعیت پائین نشان می‌دهد که مپولیزوماب:
- ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در مرگ‌ومیر ایجاد کند؛
- ممکن است احتمال ناپدید شدن نسبی یا کامل بیماری را حداقل برای 24 هفته افزایش دهد، و شاید شانس این ناپدید شدن را برای حداقل شش ماه دیگر افزایش دهد.
- ممکن است در حوادث ناخواسته، حوادث ناخواسته جدی یا خروج از مطالعه به دلیل حوادث ناخواسته، تفاوتی اندک یا عدم تفاوت ایجاد کند.
تاثیر مپولیزوماب در شعله‌ور شدن بیماری (بدتر شدن) ناشناخته است، زیرا این مورد اندازه‌گیری نشد.
اتانرسپت یا بلیموماب در برابر دارونما در GPA و MPA
شواهدی با قطعیت متوسط نشان می‌دهد که اتانرسپت احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در شعله‌ور شدن بیماری ایجاد می‌کند.
شواهدی با قطعیت پائین حاکی از آن است که اتانرسپت یا بلیموماب ممکن است در موارد زیر منجر به تفاوتی اندک یا عدم تفاوت شوند:
- مورتالیتی؛
- برطرف شدن کامل بیماری به مدت حداقل 24 هفته، یا ادامه این بهبودی تا حداقل شش ماه بعد؛
- بازگشت بیماری با شدت بیشتر؛
- حوادث ناخواسته یا حوادث ناخواسته شدید/جدی
شواهدی با قطعیت پائین نشان می‌دهد که اتانرسپت یا بلیموماب ممکن است احتمال خروج افراد را از مطالعات به دلیل حوادث ناخواسته اندکی افزایش دهد.
اینفلیکسیماب در برابر ریتوکسیماب، به علاوه استروئیدها و عوامل سیتوتوکسیک (موادی که سلول‌ها را از بین می‌برند)، در افراد مبتلا به GPA که به درمان‌های دیگر پاسخ ندادند
مطالعه‌ای که پیدا کردیم برای ارزیابی تفاوت‌های موجود بین درمان‌ها بسیار کوچک بود (شواهد با قطعیت بسیار پائین).
این به چه معنی است؟
ممکن است مپولیزوماب احتمال بازگشت بیماری را طی یک سال پس از درمان کاهش دهد، و اتانرسپت تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در شعله‌ور شدن بیماری ایجاد کند. ما نسبت به سایر مزایا یا خطرات احتمالی داروهای آنتی-سایتوکین اطمینان کمتری داریم زیرا شواهد از قطعیت پائین یا بسیار پائینی برخوردار هستند. پژوهش‌های بیشتر به احتمال زیاد یافته‌های این مرور را تغییر خواهند داد.
این مرور تا چه زمانی به‌روز است؟
شواهد در این مرور کاکرین تا آگوست 2019 به‌روز است.
ما چهار مطالعه را پیدا کردیم اما نگرانی در مورد خطر سوگیری و حجم نمونه کوچک مانع از نتیجه‌گیری قطعی شد.
ما شواهدی را با قطعیت متوسط یافتیم که نشان داد در بیماران مبتلا به EGPA عودکننده یا مقاوم، مپولیزوماب در مقایسه با دارونما احتمالا عود بیماری را کاهش می‌دهد و شواهدی با قطعیت پائین حاکی از آن است که مپولیزوماب ممکن است احتمال بهبودی بیماری را در حداقل 24 هفته افزایش دهد. در هر دو گروه فراوانی‌های یکسانی از تعداد AEهای کلی و جدی وجود داشت، اما این مطالعه برای انجام یک ارزیابی قابل اطمینان از این پیامدها بسیار کوچک بود. مپولیزوماب ممکن است تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در مورتالیتی ایجاد کند. با این حال، حوادث جانبی بسیار کمی گزارش شد.
در شرکت‌کنندگان مبتلا به GPA (و زیرگروه کوچکی از شرکت‌کنندگان مبتلا به MPA)، اتانرسپت یا بلیموماب ممکن است احتمال خروج از درمان را به علت AEها افزایش دهند و تاثیری اندک یا عدم تاثیر بر AEهای جدی بر جای بگذارند. اتانرسپت می‌تواند تاثیری اندک یا عدم تاثیر بر بهبودی پایدار داشته باشد و احتمالا شعله‌ور شدن بیماری را کاهش نمی‌دهد.
واسکولیت مرتبط با آنتی‌بادی‌های آنتی-سیتوپلاسمی نوتروفیل (antineutrophil cytoplasmic antibody; ANCA) (AAV) گروهی از بیماری‌های خود-التهابی هستند که عمدتا عروق خونی کوچک را تحت تاثیر قرار می‌دهند. AAV شامل: گرانولوماتوز با پلی‌آنژیت (granulomatosis with polyangiitis; GPA)، پلی‌آنژیت میکروسکوپی (microscopic polyangiitis; MPA) و گرانولوماتوز ائوزینوفیلیک با پلی‌آنژیت (eosinophilic granulomatosis with polyangiitis; EGPA)، است. درمان هدفمند آنتی-سایتوکین از عوامل بیولوژیکی استفاده می‌کند که قادر هستند به‌طور خاص واسطه‌های سایتوکین را به پاسخ التهابی هدف قرار داده و آن‌ها را خنثی کنند.
ارزیابی مزایا و آسیب‌های درمان هدفمند آنتی-سایتوکین برای بزرگسالان مبتلا به AAV.
پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (شماره 7؛ 2019)؛ MEDLINE و Embase را تا 16 آگوست 2019 جست‌وجو کردیم. هم‌چنین فهرست منابع مقالات، پایگاه‌های ثبت کارآزمایی بالینی، وب‌سایت‌های آژانس‌های نظارتی را بررسی کردیم و با تولید کنندگان داروها تماس گرفتیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) یا کارآزمایی‌های بالینی و کنترل شده درباره درمان هدفمند آنتی-سایتوکین در بزرگسالان (18 سال یا بالاتر) مبتلا به AAV در مقایسه با دارونما (placebo)، درمان استاندارد یا روش دیگر و انواع یا دوزهای متفاوت درمان آنتی-سایتوکین.
از پروسیجرهای استاندارد روش‌شناسی مورد انتظار کاکرین استفاده کردیم.
چهار RCT را با مجموع 440 شرکت‌کننده (میانگین سنی 48 تا 56 سال) وارد کردیم. ما مطالعات را در سه گروه تجزیه‌وتحلیل کردیم: 1) مپولیزوماب (300 میلی‌گرم؛ سه تزریق جداگانه هر چهار هفته یک بار به مدت 52 هفته) در برابر دارونما در شرکت‌کنندگان مبتلا به EGPA عودکننده یا مقاوم؛ 2) بلیموماب (10 میلی‌گرم/کیلوگرم در روزهای 0، 14، 28 و هر 28 روز یک بار پس از آن تا 12 ماه پس از تصادفی‌سازی آخرین شرکت‌کننده) یا اتانرسپت (25 میلی‌گرم دو بار در هفته) همراه با درمان استاندارد (میانه 25 ماه) در برابر دارونما همراه با درمان استاندارد (میانه 19 ماه) در شرکت‌کنندگان مبتلا به GPA/MPA؛ و 3) اینفیلیکسیماب (3 میلی‌گرم/کیلوگرم در روزهای 1 و 14، پیش از ارزیابی پاسخ در روز 42) در برابر ریتوکسیماب (0.375 g/m2 در روزهای 1، 8، 15 و 22) در شرکت‌کنندگان مبتلا به GPA مقاوم تا 12 ماه. هیچ یک از مطالعات در همه حوزه‌ها با خطر پائین سوگیری (bias) ارزیابی نشد: یک مطالعه روش‌های تصادفی‌سازی یا کورسازی را به‌وضوح گزارش نکرد. برای گزارش‌دهی پیامد انتخابی، سه مطالعه در معرض خطر بالا و یک مطالعه در معرض خطر نامشخص سوگیری بودند.
یک کارآزمایی با 136 شرکت‌کننده مبتلا به EGPA عود کننده یا مقاوم به درمان، مپولیزوماب را با دارونما طی 52 هفته پیگیری مقایسه کرده و یک مورد مرگ‌ومیر را در گروه مپولیزوماب مشاهده کرد (1.5%؛ 1/68) و هیچ موردی در گروه دارونما مشاهده نکرد (0%؛ 0/68) (نسبت شانس (OR) پتو: 7.39؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.15 تا 372.38؛ شواهد با قطعیت پائین). شواهدی با قطعیت پائین نشان می‌دهد که تعداد بیشتری از شرکت‌کنندگان گروه مپولیزوماب در طول 52 هفته نسبت به گروه دارونما 24 هفته یا بیشتر بهبودی داشته‌اند (27.9% در برابر 2.9%؛ خطر نسبی (RR): 9.5؛ 95% CI؛ 2.30 تا 39.21) و بهبودی طی 24 هفته اول تا هفته 52 پایدار بود (19.1% مپولیزوماب در برابر 1.5% دارونما؛ RR: 13.0؛ 95% CI؛ 1.75 تا 96.63؛ تعداد افراد مورد نیاز جهت درمان تا حصول یک پیامد مثبت اضافی (number needed to treat for an additional beneficial outcome; NNTB): 6؛ 95% CI؛ 4 تا 13). مپولیزوماب احتمالا خطر عود بیماری را کاهش می‌دهد (55.8% در برابر 82.4%؛ RR: 0.68؛ 95% CI؛ 0.53 تا 0.86؛ NNTB: 4؛ 95% CI؛ 3 تا 9؛ شواهد با قطعیت متوسط). شواهدی با قطعیت پائین در مورد فراوانی یکسان حوادث جانبی (adverse event; AE) در گروه‌ها وجود داشت: کل AEها (96.9% در برابر 94.1%؛ RR: 1.03؛ 95% CI؛ 0.96 تا 1.11)، AE جدی (17.7% در برابر 26.5%؛ RR: 0.67؛ 95% CI؛ 0.35 تا 1.28) و خروج از درمان به دلیل بروز AEها (2.9% در برابر 1.5%؛ RR: 2.00؛ 95% CI؛ 0.19 تا 21.54). شعله‌ور شدن بیماری اندازه‌گیری نشد.
بر اساس نتایج دو کارآزمایی با دوره‌های پیگیری متفاوت (میانگین 27 ماه برای مطالعه مربوط به اتانرسپت؛ تا چهار سال برای مطالعه مربوط به بلیموماب) شامل افراد مبتلا به GPA؛ (263 = n) و گروه کوچکی از شرکت‌کنندگان مبتلا به MPA؛ (22 = n) که با هم مورد تجزیه‌وتحلیل قرار گرفتند، شواهدی را با قطعیت پائین پیدا کردیم که نشان می‌دهد افزودن یک داروی فعال (اتانرسپت یا بلیموماب) به درمان استاندارد باعث افزایش یا کاهش مورتالیتی نمی‌شود (3.4% در برابر 1.4%؛Peto OR؛ 2.45؛ 95% CI؛ 0.55 تا 10.97). اتانرسپت ممکن است تاثیری اندک یا عدم تاثیر در بهبودی (92.3% در برابر 89.5%؛ RR: 0.97؛ 95% CI؛ 0.89 تا 1.07)، بهبودی پایدار (70% در برابر 75.3%؛ RR: 0.93؛ 95% CI؛ 0.77 تا 1.11؛ شواهد با قطعیت پائین) و شعله‌ور شدن بیماری (56% در برابر 57.1%؛ RR: 0.98؛ 95% CI؛ 0.76 تا 1.27؛ شواهد با قطعیت متوسط) داشته باشد. شواهدی با قطعیت پائین نشان می‌دهد که بلیموماب عود ماژور (1.9% در برابر 0%؛ RR: 2.94؛ 95% CI؛ 0.12 تا 70.67) یا بروز هر نوع AE (%92.5 در برابر 82.7%؛ RR: 1.12؛ 95% CI؛ 0.97 تا 1.29) را افزایش یا کاهش نمی‌دهد. شواهدی با قطعیت پائین فراوانی یکسان AEهای جدی یا شدید را نشان می‌دهد (47.6% در برابر 47.6%؛ RR: 1.00؛ 95% CI؛ 0.80 تا 1.27)، اما فراوانی خروج از درمان به دلیل AEها در گروه داروی فعال (11.2%) در مقایسه با گروه دارونما (4.2%) بیشتر بود (RR: 2.66؛ 95% CI؛ 1.07 تا 6.59).
یک کارآزمایی شامل 17 شرکت‌کننده مبتلا به GPA مقاوم، اینفلیکسیماب را در برابر ریتوکسیماب افزوده شده به استروئیدها و عوامل سیتوتوکسیک به مدت 12 ماه مقایسه کرد. یک شرکت‌کننده در هر گروه جان خود را از دست داد (Peto OR: 0.88؛ 95% CI؛ 0.05 تا 15.51؛ 11% در برابر 12.5%). برای بهبودی (22% در برابر 50%، RR: 0.44؛ 95% CI؛ 0.11 تا 1.81) و بهبودی پایدار (11% در برابر 50%، RR: 0.22؛ 95% CI؛ 0.03 تا 1.60)، هر نوعی از AE شدید (22.3% در برابر 12.5%؛ RR: 1.78؛ 95% CI؛ 0.2 تا 16.1) و خروج از درمان به دلیل AEها (0% در برابر 0%؛ RR: 2.70؛ 95% CI؛ 0.13 تا 58.24)، شواهدی را با قطعیت بسیار پائین پیدا کردیم. شعله‌ور شدن/عود بیماری و فراوانی هر نوع AE گزارش نشد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.