سوال مطالعه مروری
شواهد مربوط به سرکوب سیستم استرس/محور هیپتالاموس-هیپوفیز-آدرنال (hypothalamic-pituitary-adrenal; HPA) (چند وقت یکبار اتفاق می‌افتد؟ مدت زمان سرکوب چقدر طول می‌کشد؟) را پس از درمان با هورمون‌ها/گلوکوکورتیکوئیدهای مصنوعی در کودکان مبتلا به لوکمی لنفوبلاستیک حاد (acute lymphoblastic leukaemia; ALL) مرور کردیم.
پیشینه
ALL شایع‌ترین نوع سرطان میان کودکان است. گلوکوکورتیکوئیدها، مانند پردنیزون (prednisone) و دگزامتازون (dexamethasone)، نقش بسیار مهمی در درمان ALL دارند. با وجود این، دوز بالای گلوکوکورتیکوئیدها می‌تواند منجر به سرکوب محور استرس (در اصطلاح پزشکی، محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال (HPA)) شود. سرکوب استرس یا محور HPA منجر به تولید ناکافی هومون کوتیزول (cortisol) می‌شود. کورتیزول هورمون طبیعی استرس در انسان‌ها است. زمانی که این هورمون به میزان کافی ترشح نشود، پاسخ به عوامل استرس‌زا (مثل تروما، جراحی، التهاب) ممکن است مختل شود و دفاع در برابر عفونت‌ها کافی نباشد. بنابراین، ترشح ناکافی کورتیزول علت موربیدیتی و مرگ‌ومیر در دوران کودکی است. وقوع و مدت زمان سرکوب محور HPA پس از درمان با گلوکوکورتیکوئیدها برای ALL دوران کودکی مشخص نیست.
ویژگی‌های مطالعه
این مرور سیستماتیک شامل هشت مطالعه کوهورت (هم‌گروهی) (cohort) و دو مطالعه تصادفی‌سازی شده با مجموع 298 بیمار است. تمام مطالعات عملکرد آدرنال را در کودکان بیمار درمان شده با گلوکوکورتیکوئیدها برای ALL ارزیابی کردند. شواهد تا دسامبر 2016 به‌روز است. هیچ یک از این مطالعات سرکوب محور HPA را در سطح هیپوتالاموس، هیپوفیز، یا هر دو، ارزیابی نکردند. به دلیل ناهمگونی، امکان ترکیب نتایج مطالعات مختلف را نداشتیم.
نتایج کلیدی
ترشح ناکافی آدرنال تقریبا در همه کودکان طی روزهای اول پس از اتمام درمان با گلوکوکورتیکوئید اتفاق می‌افتد. اکثر کودکان درون چند هفته بهبود می‌یابند، اما در تعداد کمی از آنها ترشح ناکافی آدرنال تا 34 هفته ادامه پیدا می‌کند. سه مطالعه به جست‌وجوی تفاوت‌ها در مدت زمان ترشح ناکافی آدرنال در بین کودکانی که پردنیزون دریافت کرده و آنهایی که دگزامتازون (دو نوع از گلوکوکورتیکوئیدها) گرفته بودند، پرداختند. دو مورد از این سه مطالعه هیچ تفاوتی پیدا نکردند. در مطالعه دیگر، کودکانی که پردنیزون دریافت کرده بودند؛ زودتر از آنهایی که دگزامتازون دریافت کرده بودند، بهبود یافتند. اگرچه، به نظر می‌رسد درمان با داروی ضد-قارچی مخصوص (فلوکونازول (fluconazole)) مدت زمان ترشح ناکافی آدرنال را طولانی می‌کند. دو مطالعه این موضوع را بررسی کردند. سرانجام، دو مطالعه وجود عفونت/استرس را به عنوان عوامل خطر بی‌کفایتی آدرنال ارزیابی کردند. یک مطالعه هیچ ارتباطی پیدا نکرد. مطالعه دیگر گزارش کرد که افزایش عفونت با مدت زمان طولانی‌تر ترشح ناکافی آدرنال مرتبط است.
پژوهش‌های با کیفیت بالاتر بیشتری برای تعیین وقوع دقیق و مدت زمان سرکوب محور HPA مورد نیاز است. پس از آن، دستورالعمل‌های مناسبی برای درمان جایگزین گلوکوکورتیکوئید می‌تواند تنظیم شود.
کیفیت شواهد
تمام مطالعات وارد شده تا حدی دارای خطر سوگیری (bias) موضوع بودند.
ما نتیجه گرفتیم که معمولا نارسایی آدرنال در روزهای اول پس از قطع درمان با گلوکوکورتیکوئید برای ALL دوران کودکی اتفاق می‌افتد، اما مدت زمان دقیق آن مشخص نیست. هیچ داده‌ای برای سطوح هیپوفیز و هیپوتالاموس موجود نبود؛ بنابراین، نتوانستیم در مورد این پیامدها نتیجه‌گیری کنیم. پزشکان ممکن است به منظور کاهش خطر عوارض تهدید کننده زندگی، تجویز داروی جایگزین درمان با گلوکوکورتیکوئید را در طول دوره استرس جدی در هفته‌های اول پس از قطع درمان با گلوکوکورتیکوئید برای ALL دوران کودکی، در نظر بگیرند. با وجود این، پژوهش‌های با کیفیت بالای بیشتری به منظور اطلاع از دستورالعمل‌های مبتنی بر شواهد برای جایگزین‌های درمان با گلوکوکورتیکوئید لازم است.
باید به بیمارانی که درمان با فلوکونازول، و شاید داروهای ضد-قارچ (antifungal drugs) مشابه دریافت می‌کنند، توجه ویژه‌ای شود به‌خصوص زمانی که دوز بالاتر از 10 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز تجویز می‌شود، زیرا این داروها ممکن است مدت زمان نارسایی آدرنال را طولانی کنند.
در نهایت، این مطالعه می‌تواند مرتبط با مطالعه جداگانه بزرگ‌تری برای بررسی ارتباط بیشتر بین وجود عفونت/استرس و نارسایی آدرنال باشد که به‌طور اختصاصی برای این هدف طراحی شده باشد.
گلوکوکورتیکوئیدها (glucocorticoids) نقش عمده‌ای در درمان لوکمی لنفوبلاستیک حاد (acute lymphoblastic leukaemia; ALL) ایفا می‌کنند. با وجود این، دوزهای سوپرافیزیولوژیک (supraphysiological) می‌توانند محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال (hypothalamic-pituitary-adrenal; HPA) را سرکوب کنند. سرکوب محور HPA ناشی از کاهش واکنش کورتیزول (cortisol) ممکن است منجر به واکنش اختلال استرسی و دفاع نامناسب میزبان در برابر عفونت شود؛ که این امر یکی از علل موربیدیتی و مرگ‌ومیر بیماران را تشکیل می‌دهد. معمولا سرکوب در اولین روزهای پس از قطع درمان با گلوکوکورتیکوئید اتفاق می‌افتد، اما مدت زمان دقیق آن مشخص نیست. این مرور، دومین نسخه به‌روز از مرور کاکرین است که قبلا منتشر شده است.
بررسی وقوع و مدت زمان سرکوب محور HPA پس از (در هر چرخه) درمان با گلوکوکورتیکوئید برای درمان ALL دوران کودکی.
پایگاه‌های ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL؛ سال 2016، شماره 11)؛ MEDLINE/PubMed (از سال 1945 تا دسامبر 2016) و Embase/Ovid (از سال 1980 تا دسامبر 2016) را جست‌وجو کردیم. علاوه بر این، فهرست منابع مقالات مرتبط، مجموعه مقالات کنفرانس (انجمن بین‌المللی آنکولوژی کودکان و انجمن امریکایی آنکولوژی بالینی (International Society for Paediatric Oncology and the American Society of Clinical Oncology) از سال 2005 به بعد و نیز سال 2016، و انجمن آمریکایی هماتولوژی/انکولوژی کودکان (American Society of Pediatric Hematology/Oncology) از سال 2014 به بعد و نیز سال 2016)، و بانک‌های اطلاعاتی کارآزمایی‌های در حال انجام (شماره استاندارد بین‌المللی ثبت شده مطالعه اجتماعی/بالینی (International Standard Registered Clinical/Social Study Number) (ISRCTN) ثبت شده در http://www.controlled-trials.com، موسسه ملی سلامت (National Institutes of Health ) (NIH) ثبت شده از طریق www.clinicaltrials.gov، و پلت‌فرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی (ICTRP) سازمان جهانی بهداشت از طریق apps.who.int/trialsearch) در 27 دسامبر 2016 را جست‌وجو کردیم.
تمام طرح‌های مطالعه، به جز گزارش‌های مورد و سری‌های بیماران با کمتر از 10 کودک، که تاثیرات درمان با گلوکوکورتیکوئید را برای ALL دوران کودکی بر عملکرد محور HPA بررسی کردند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم، انتخاب مطالعه را انجام دادند. یک نویسنده مرور داده‌ها را استخراج و خطر سوگیری (bias) را ارزیابی کرده؛ و نویسنده دیگر مرور این اطلاعات را بررسی کرد.
ما 10 مطالعه (در مجموع 298 کودک؛ دو مطالعه را برای این نسخه به‌روز شناسایی کردیم) را شامل دو کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) که عملکرد آدرنال را ارزیابی کرده بودند، شناسایی کردیم. هیچ یک از مطالعات وارد شده محور HPA را در سطح هیپوتالاموس، هیپوفیز، یا هر دو، ارزیابی نکرده بودند. با توجه به تفاوت‌های اساسی بین مطالعات، ما نتوانستیم نتایج را تجمیع کنیم. در تمام مطالعات خطر سوگیری موضوعات وجود داشت. مطالعات وارد شده نشان دادند که نارسایی آدرنال، تقریبا در تمام کودکان طی روزهای اول پس از قطع درمان با گلوکوکورتیکوئید برای ALL دوران کودکی رخ می‌دهد. اغلب کودکان درون چند هفته بهبود یافتند، اما در تعداد کمی از کودکان، نارسایی آدرنال تا 34 هفته ادامه داشت.
مطالعات وارد شده، چندین عامل خطر را برای نارسایی آدرنال (طولانی‌مدت) ارزیابی کردند. اولا، در سه مطالعه که شامل دو RCT می‌شد، تفاوت بین پردنیزون (prednisone) و دگزامتازون (dexamethasone) با توجه به وقوع و طول مدت نارسایی آدرنال بررسی شد. RCTها تفاوتی را بین بازوهای پردنیزون و دگزامتازون پیدا نکردند. در مطالعه دیگر (مطالعه مشاهده‌ای)، کودکانی که پردنیزون دریافت کرده بودند زودتر از کودکانی که دگزامتازون دریافت کرده بودند، بهبود یافتند. دوما، به نظر می‌رسید که درمان با فلوکونازول (fluconazole)، مدت زمان نارسایی آدرنال را طولانی می‌کند، که در دو مطالعه بررسی شد. یکی از این مطالعات گزارش کرد که این تاثیر فقط زمانی ظاهر می‌شود که کودکان فلوکونازول را در دوزهای بالاتر از 10 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز دریافت کرده باشند. در نهایت، دو مطالعه وجود عفونت، اپیزودهای استرس، یا هر دو، را به عنوان عوامل خطر برای نارسایی آدرنال بررسی کردند. در یکی از این مطالعات (یک RCT)، نویسندگان کارآزمایی هیچ ارتباطی را بین وجود عفونت/استرس و نارسایی آدرنال پیدا نکردند. مطالعه دیگر نشان داد که افزایش عفونت با طول مدت طولانی نارسایی آدرنال مرتبط است.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.