داروهای استفاده شده پس از جراحی (بلافاصله پس از جراحی) برای نوزادان مبتلا به مجاری صفراوی مسدود شده یا آسیب دیده (یعنی آترزی مجاری صفراوی)
سوال مطالعه مروری
آیا داروهایی که گلوکوکورتیکواستروئیدها (استروئیدها) نامیده می‌شوند، تاثیرات مفید یا مضری بر سلامت نوزادان مبتلا به انسداد مجاری صفراوی تحت جراحی با پروسیجر جراحی کازایی (یعنی پورتوانتروستومی (portoenterostomy)) دارند؟ ما به مرور این موضوع پرداختیم که تفاوتی از نظر مرگ‌ومیر، نیاز به پیوند کبد، زردی پس از جراحی (رنگدانه زرد یا سبزرنگ روی پوست و سفیدی چشم‌ها) و تاثیرات مضر وجود دارد یا خیر.
پیشینه
انسداد مجاری صفراوی یک بیماری نادر است که ممکن است در یک تولد از هر 30,000 تولد رخ دهد. در این وضعیت، مجرای صفراوی مشترک مسدود شده یا آسیب می‌بیند؛ از آن‌جایی که صفرا نمی‌تواند از کبد خارج شود، کبد آسیب می‌بیند. یک روش جراحی به نام «پورتوانتروستومی کازایی یا کازایی» برای جایگزینی مجاری صفراوی آسیب دیده با قسمتی از روده نوزاد استفاده می‌شود. این عمل اجازه می‌دهد تا صفرا به‌طور مستقیم از مجاری صفراوی کوچک در لبه کبد نوزاد مستقیما به روده تخلیه شود. از نظر تاریخی، داروهایی به نام گلوکوکورتیکواستروئیدها، در درمان انسداد مجاری صفراوی پس از جراحی مورد استفاده قرار گرفته‌اند. دو مزیت گلوکوکورتیکواستروئیدها عبارت است از این‌که آنها ضد-التهاب هستند و جریان صفرا را افزایش می‌دهند. مطالعات متعددی برای مقایسه نوزادان دریافت کننده گلوکوکورتیکوستروئیدها پس از جراحی با نوزادانی که دارونما (placebo) دریافت کردند (یک ماده غیر-فعال که می‌تواند شبیه یک دارو یا درمان فعال باشد) انجام شده است. این مطالعات بر آن هستند تا مشخص کنند که تفاوت قابل اندازه‌گیری در برطرف کردن زردی، بقا و نیاز به پیوند وجود دارد یا خیر. با این حال، سازماندهی کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده به اندازه کافی بزرگ که قادر به تشخیص تفاوت باشند، چالش‌برانگیز است.
ویژگی‌های مطالعه
ما جست‌وجویی را انجام دادیم که شامل مطالعاتی تا 20 دسامبر 2017 بود. دو کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده را شناسایی کردیم (که در آن شرکت‌کنندگان به صورت تصادفی به گروه‌های کارآزمایی تقسیم می‌شوند) که شرایط ورود به مرور ما و پیگیری شرکت‌کنندگان را به مدت حداقل دو سال داشتند. 19 مطالعه مشاهده‌ای بیش‌تر را شناسایی کردیم که قادر به گزارش برخی از یافته‌های مربوط به آسیب‌ها به صورت روایت‌گونه (narrative) بودیم. کارآزمایی‌های تصادفی شده شامل 107 نوزاد مصرف کننده گلوکوکورتیکواستروئیدها و 104 نوزاد مصرف کننده دارونما بودند. کارآزمایی‌ها توسط موسسات خیریه، سازمان‌های دولتی حمایت مالی شده و از سوی شرکت‌های بخش خصوصی حمایت دریافت کردند، که به نظر نمی‌رسد هیچ کدام، علاقه‌ای به پیامد کارآزمایی‌های مربوطه داشته باشند.
بودجه و منابع مالی
کارآزمایی‌های وارد شده منابع مالی خود را مشخص کردند و نویسندگان مرور معتقد بودند که تضادی بین مزایا وجود نداشت. نویسندگان مرور برای انجام این مرور کمک مالی دریافت نکردند.
نتایج کلیدی
ما بین گروهی از نوزادان درمان شده با گلوکوکورتیکواستروئیدها در مقایسه با گروه درمان شده با دارونما از نظر مرگ‌ومیر، حوادث جانبی، توانایی برطرف کردن زردی، یا نیاز به پیوند کبد تفاوتی نیافتیم.
کیفیت شواهد
دو کارآزمایی را در معرض خطر پائین سوگیری (bias) ارزیابی کردیم (ما هیچ نگرانی در مورد طراحی کارآزمایی‌ها و گزارش‌دهی آنها که ممکن است از حقیقت انحراف پیدا کرده باشند، نداشتیم)، اما در معرض خطر بالای عدم دقت قرار داشتند (ارزیابی نادرست پیامدها). آنها از طبقه‌‌بندی‌های مختلفی برای حوادث جانبی استفاده کردند و ما قادر به ترکیب داده‌های به دست آمده از کارآزمایی‌ها نبودیم. برای تشخیص تفاوت‌های کوچک بین دو گروه مداخله، نتوانستیم در تجزیه‌و‌تحلیل‌های خود تعداد کافی از نوزادان را وارد کنیم (فقط دو کارآزمایی منتشر شده). قطعیت شواهد مربوط به پیامدهای مورتالیتی، حوادث جانبی، توانایی برطرف کردن زردی، یا نیاز به پیوند کبد پائین بود. یک کارآزمایی در حال انجام بیش‌تر شناسایی شد، که در حال حاضر هیچ نتیجه‌ای ارائه نکرده است.
گام‌های بعدی
ما نیاز به انجام کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده بیش‌تری داریم که گلوکوکورتیکوستروئیدها را با دارونما مقایسه کنیم تا ببینیم گلوکوکورتیکوستروئیدها در مدیریت پس از جراحی نوزادان مبتلا به انسداد مجاری صفراوی مفید هستند یا خیر. چنین کارآزمایی باید در مراکز بالینی مختلف انجام شوند.
دو کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده متاآنالیز شده شواهد کافی را برای تعیین تاثیر استفاده از گلوکوکورتیکواستروئیدها در برابر دارونما پس از پورتوانتروستومی کازایی در نوزادان مبتلا به انسداد مجاری صفراوی در مورد هر یک از پیامدهای اولیه یا ثانویه مرور ارائه نکردند. برای حمایت از استفاده از گلوکوکورتیکواستروئید در مدیریت نوزادان مبتلا به انسداد مجاری صفراوی برای پیامدهای درازمدت مورتالیتی به هر علتی یا پیوند کبد پس از جراحی شواهد کافی وجود ندارد. هم‌چنین مشخص نیست که گلوکوکورتیکواستروئیدها قادر به کاهش تعداد نوزادانی که زردی آنها در شش ماه برطرف نشد، هستند یا خیر. انجام تعداد بیش‌تری کارآزمایی تصادفی‌سازی شده و کنترل شده با دارونما برای تعیین این‌که گلوکوکورتیکواستروئیدها می‌توانند در مدیریت نوزادان مبتلا به انسداد مجاری صفراوی تحت درمان با پورتوانتروستومی کازایی پس از جراحی مفید باشند یا خیر، مورد نیاز است. این کارآزمایی‌هایی باید به صورت کارآزمایی‌های چند-مرکزی انجام شوند.
انسداد مجاری صفراوی (biliary atresia) یک بیماری تهدید کننده حیات است که با تخریب پیشرونده مجاری صفراوی داخل و خارج کبدی شناخته می‌شود. سنگ‌بنای درمان این وضعیت به محض تایید این بیماری، پورتوانتروستومی کازایی (Kasai portoenterostomy) است. گلوکوکورتیکواستروئیدها (glucocorticosteroids) هورمون‌های استروئیدی هستند که بر گیرنده گلوکوکورتیکوئید عمل می‌کنند و دارای طیفی از تاثیرات متابولیک و تنظیم کننده ایمنی (ایمونومدولاتوری) هستند. این داروها برای بهبود پیامدهای پس از جراحی در کودکانی استفاده می‌شوند که تحت پورتوانتروستومی کازایی قرار گرفته‌اند.
ارزیابی تاثیرات مفید و مضر مصرف گلوکوکورتیکواستروئید در برابر دارونما یا عدم مداخله پس از پورتوانتروستومی کازایی در نوزادان مبتلا به انسداد مجاری صفراوی.
ما پایگاه ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده گروه هپاتوبیلیاری در کاکرین (Cochrane Hepato-Biliary Group)؛ پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL) در کتابخانه کاکرین؛ MEDLINE Ovid؛ Embase Ovid؛ Science Citation Index Expanded (Web of Science) و پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های آنلاین (آخرین جست‌وجو: 20 دسامبر 2017) را برای یافتن کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده جست‌وجو کردیم.
کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده‌ای را وارد کردیم که گلوکوکورتیکواستروئیدها را برای نوزادانی که تحت پورتوانتروستومی کازایی قرار گرفتند، مورد ارزیابی قرار دادند. برای بررسی آسیب، هم‌چنین مطالعات شبه-تصادفی‌سازی شده، مطالعات مشاهده‌ای و مطالعات مورد-شاهدی را در نظر گرفتیم که در میان نتایج جست‌وجو شناسایی شدند.
از روش‌های استاندارد روش‌شناسی مورد انتظار کاکرین استفاده کردیم. خطر سوگیری (bias) را برای هر کارآزمایی با توجه به حوزه‌های از پیش تعیین شده ارزیابی کردیم. داده‌ها را با استفاده از مدل‌های اثرات تصادفی و اثر-ثابت مورد تجزیهوتحلیل قرار دادیم. تجزیه‌و‌تحلیل‌ها را با استفاده از نرم‌افزار Review Manager 5.3 و تجزیهوتحلیل مرحله‌ای کارآزمایی (Trial Sequental Analysis) انجام دادیم. P value معادل 0.025 یا کم‌تر، دو سویه را دارای اهمیت آماری در نظر گرفتیم. برای محاسبه خطرات نسبی (RRs) برای پیامدهای دو-حالتی و تفاوت میانگین (MD) برای پیامدهای پیوسته برنامه‌ریزی کردیم. برای تمام معیارهای پیوسته، برای استفاده از 95% فواصل اطمینان (CIs) و هم‌چنین CIهای تعدیل شده در تجزیهوتحلیل مرحله‌ای کارآزمایی (trial sequential analysis) برنامه‌ریزی کردیم. از تجزیهوتحلیل مرحله‌ای کارآزمایی برای کنترل خطرات خطاهای تصادفی استفاده کردیم؛ با این حال، اغلب قادر به انجام این کار فراتر از محاسبه اندازه اطلاعات مورد نیاز نبودیم، زیرا کارآزمایی‌ها و داده‌های کمی وجود داشت. قطعیت شواهد را با استفاده از سیستم درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی کردیم.
دو کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده را یافتیم که معیارهای ورود به مرور ما را داشتند. این کارآزمایی‌ها داده‌ها را برای متاآنالیز (meta‐analysis) ارائه دادند. ما دو کارآزمایی را به عنوان کارآزمایی‌های در معرض خطر پائین سوگیری (bias) قضاوت کردیم. دو کارآزمایی، در مجموع 213 نوزاد را برای دریافت گلوکوکورتیکواستروئیدها در برابر دارونما (placebo) تصادفی‌سازی کردند. در تجزیهوتحلیل مرحله‌ای کارآزمایی ما، اندازه اطلاعات مورد نیاز (یعنی حجم نمونه متاآنالیتیک) برای هر پیامد به دست نیامد. کارآزمایی‌ها توسط موسسات خیریه، سازمان‌های دولتی حمایت مالی شده و از سوی شرکت‌های بخش خصوصی حمایت دریافت کردند، که به نظر نمی‌رسد هیچ کدام، علاقه‌ای به پیامد کارآزمایی‌های مربوطه داشته باشند. تاثیر گلوکوکورتیکواستروئیدها پس از پورتوانتروستومی کازایی بر مورتالیتی به هر علتی نامطمئن است؛ این فاصله اطمینان با توجه به مزیت و آسیب قابل ملاحظه هم‌سو و سازگار است (RR: 1.00؛ 95% CI؛ 0.14 تا 6.90؛ شواهد با قطعیت پائین). از نظر عوارض جانبی، این نتایج تفاوتی اندک یا عدم تفاوت بین استفاده از گلوکوکورتیکواستروئیدها یا دارونما پس از پورتوانتروستومی کازایی نشان دادند، اما این تجزیهوتحلیل بر اساس یک کارآزمایی انجام شد و اطمینان اندکی به این نتایج داریم (RR: 1.02؛ 95% CI؛ 0.87 تا 1.20). داده‌های موجود نشان می‌دهد که نسبت نوزادانی که زردی آنها طی شش ماه از بین نرفت بین این دو گروه مشابه است (RR: 0.89؛ 95% CI؛ 0.67 تا 1.17؛ شواهد با قطعیت پائین). مورتالیتی به هر علتی و پیوند کبد در دو سال بین دو گروه تفاوتی نداشت (RR: 1.00؛ 95% CI؛ 0.72 تا 1.39؛ شواهد با قطعیت پائین). هیچ داده‌ای درباره کیفیت زندگی مرتبط با سلامت وجود نداشت.
جست‌وجوهای ما 19 مطالعه مشاهده‌ای را نیز یافت، بعضی از آنها حاوی اطلاعات محدودی درباره تاثیرات مضر درمان گلوکوکورتیکواستروئید بودند. ما اطلاعات استخراج شده را به صورت روایت‌گونه (narrative) بیان کردیم. یک کارآزمایی در حال انجام بیش‌تر را بدون هیچ نتیجه در دسترس فعلی شناسایی کردیم.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.