پیشینه
بیماری قلبی‌عروقی (cardiovascular disease; CVD)، که شامل حملات قلبی (انفارکتوس میوکارد)، آنژین صدری، و سکته مغزی است، علت اصلی مرگ‌ومیر و یکی از دلایل عمده موربیدیتی در سراسر جهان به‌شمار می‌رود. سطح بالای کلسترول خون با حوادث CVD ارتباط دارد و یک عامل خطر مهم به حساب می‌آید. بنابراین، کاهش سطح بالای کلسترول خون یک راه مهم برای کم کردن شانس ابتلا به یک حادثه CVD است. کلسترول خون ممکن است از مواد غذایی با محتوای بالای چربی حاصل شده، و همچنین توسط برخی از اعضای بدن ما تولید می‌شود (بیشتر این پروسه تولید در شب (بین 12:00 am و 6:00 am) رخ می‌دهد).
زمانی که سطح کلسترول خون بالا است، استاتین‌ها، داروهای کاهنده کلسترول، (مانند سیمواستاتین، لوواستاتین، پراواستاتین، آتورواستاتین) نخستین درمان انتخابی برای پیشگیری از بروز CVD هستند. در طب بالین معمول، استاتین‌ها یک بار در روز تجویز می‌شوند، بدون مشخص شدن زمانی از روز که باید مصرف شوند. هدف از این مرور آن است که زمان‌بندی مصرف استاتین بر کاهش وقایع CVD اثر گذاشته، سطح کلسترول خون را اصلاح کرده، یا بی‌خطری (safety) درمان را تحت تاثیر قرار می‌دهد یا خیر.
ویژگی‌های مطالعه
هشت کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده را پیدا کردیم که اثرات تجویز استاتین را در صبح و عصر در 767 نفر مقایسه کردند. هر کارآزمایی انواع و دوزهای مختلف استاتین را مورد بررسی قرار داد. این کارآزمایی‌ها بین سال‌های 1990 و 2013 انتشار یافته و در ایالات متحده آمریکا، کانادا، آلمان، فنلاند، ژاپن، کره جنوبی و تایلند اجرا شدند. این مرور شامل شواهدی است که تا ماه نوامبر 2015 شناسایی شدند.
نتایج کلیدی
هیچ‌یک از کارآزمایی‌ها، وقوع حوادث بالینی CVD یا مرگ‌ومیرها را ارزیابی نکردند. ارزیابی شواهد موجود نشان داد که میان مصرف صبح یا غروب استاتین‌ها از نظر سطوح چربی خون (کلسترول تام، کلسترول لیپوپروتئین با چگالی پائین (LDL-C)، کلسترول لیپوپروتئین با چگالی بالا (HDL-C)، تری‌گلیسیرید‌ها) تفاوتی وجود ندارد. علاوه بر این، میان نرخ عوارض جانبی مرتبط با استاتین‌ها در هر دو رژیم دارویی تفاوتی دیده نشد.
کیفیت شواهد
به علت محدودیت‌های مطالعه و عدم-دقت، سطح کیفیت شواهد موجود در این مرور پائین بود. برای تایید این نتایج انجام مطالعات بزرگ‌تر ضروری است.
شواهدی محدود و با کیفیت پائین نشان داد که هیچ تفاوتی از نظر پیامدهای مرتبط با بالین میان درمان تعدیل شده بر اساس کرونوتراپی با استاتین‌ها در مقایسه با درمان‌های مرسوم با استاتین‌ها در افراد مبتلا به هیپرلیپیدمی وجود نداشت. مطالعات کوتاه-مدت بودند و بنابراین در مورد پیامدهای اولیه، یعنی حوادث بالینی قلبی‌عروقی یا مرگ‌ومیر، گزارشی را ارائه نکردند. این مرور تفاوت‌هایی را در عوارض جانبی مرتبط با استاتین‌ها میان هر دو رژیم درمانی نشان نداد. مصرف استاتین‌ها در غروب در مقایسه با صبح، تاثیری در بهبود سطح چربی خون ندارد. برای تایید نتایج این مرور، انجام کارآزمایی‌های بیشتری با کیفیت بالا و با دوره پیگیری طولانی-مدت مورد نیاز است.
سطوح بالای کلسترول تام و لیپوپروتئین با چگالی پائین (low-density lipoprotein; LDL) نقش مهمی در توسعه آتروما (atheroma) و در نتیجه، در بیماری‌های قلبی‌عروقی دارند. بیوسنتز کلسترول از یک ریتم سیرکادین پیروی کرده و عمدتا در شب (بین 12:00 صبح تا 6:00 صبح) تولید می‌شود. انطباق درمان‌های کاهنده سطح چربی خون با ریتم‌های بیولوژیک تحت عنوان کرونوتراپی (chronotherapy) شناخته می‌شود. کرونوتراپی بر اساس این ایده پای گرفته که داروها با توجه به زمان (ساعت) مصرف، می‌توانند اثرات مختلفی داشته باشند. استاتین‌ها از جمله داروهایی هستند که به منظور پیشگیری از بروز حوادث قلبی‌عروقی به‌طور گسترده‌ای مصرف می‌شوند. در طب بالینی معمول، استاتین‌ها یک بار در روز بدون مشخص کردن زمانی که باید مصرف شوند، تجویز می‌شوند. مشخص نیست که زمان‌بندی مصرف استاتین از نظر پیامدهای بالینی مهم است یا خیر.
ارزیابی و تحلیل دقیق شواهد موجود از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده پیرامون اثرات کرونوتراپی بر اثربخشی و بی‌خطری (safety) درمان هیپرلیپیدمی با استاتین‌ها.
در CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ LILACS؛ ProQuest Health & Medical Complete؛ OpenSIGLE؛ Web of Science Conference Proceedings، و چندین منبع دیگر از جمله پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های بالینی تا نوامبر 2015 جست‌وجو کردیم. همچنین فهرست منابع مرورهای واجد شرایط را برای مطالعات واجد شرایط مورد بررسی قرار دادیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را وارد کردیم، که افراد مبتلا به هیپرلیپیدمی اولیه یا ثانویه را بررسی کردند. کارآزمایی‌ها برای ورود، باید هر رژیم کرونوتراپی کاهنده لیپید را با استاتین‌ها و دیگر رژیم‌های استاتینی کاهنده لیپید که مبتنی بر کرونوتراپی نباشند، مقایسه کرده باشند. تا زمانی هر نوع و دوزی را از استاتین واجد شرایط در نظر گرفتیم که بازوهای کنترل و آزمایشی فقط در زمان‌بندی تجویز نوع مشابهی از استاتین متفاوت بودند. مطالعات شبه-تصادفی‌سازی شده حذف شدند.
از روش‌های استاندارد روش‌شناسی مورد نظر کاکرین استفاده کردیم. داده‌های کلیدی مطالعات را در رابطه با شرکت‌کنندگان، مداخلات، و پیامدهای مربوط به بی‌خطری (safety) و اثربخشی مداخلات استخراج کردیم. نسبت شانس (OR) را برای داده‌های دو-حالتی و تفاوت میانگین (MD) را برای داده‌های پیوسته با 95% فاصله اطمینان (CI) محاسبه کردیم. با استفاده از سیستم درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE)، کیفیت شواهد را ارزیابی کرده و GRADEpro Guideline Development Tool را به کار بردیم تا با انتقال داده‌ها از Review Manager، جداول «خلاصه‌ای از یافته‌ها» را ایجاد کنیم.
این مرور شامل هشت RCT (767 شرکت‌کننده در بازوهای صبح و عصر تحلیل شدند) است. در این کارآزمایی‌ها از رژیم‌های مختلف کاهنده چربی خون با استاتین‌ها استفاده شد (لوواستاتین: دو کارآزمایی؛ سیمواستاتین: سه کارآزمایی؛ فلوواستاتین: دو کارآزمایی؛ پراواستاتین: یک کارآزمایی). تمام کارآزمایی‌ها اثرات بین تجویز استاتین را در صبح و عصر مقایسه کردند. طول دوره کارآزمایی از چهار تا 14 هفته متغیر بود. خطر سوگیری (bias) بالایی در حوزه گزارش‌دهی انتخابی در سه کارآزمایی و در حوزه داده‌های ناقص پیامد در یک کارآزمایی از هشت کارآزمایی وجود داشت. خطر سوگیری در هیچ یک از مطالعات وارد شده پائین نبود.
هیچ‌کدام از RCTهای وارد شده داده‌هایی را پیرامون مورتالیتی قلبی‌عروقی، موربیدیتی قلبی‌عروقی، بروز حوادث قلبی‌عروقی، یا مرگ‌ومیر ناشی از هر علتی گزارش نکردند. پس از ادغام نتایج، شواهدی را از تفاوت در کلسترول تام (MD: 4.33؛ 95% CI؛ 1.36 تا 10.01؛ 514 شرکت‌کننده؛ پنج کارآزمایی؛ متوسط دوره پیگیری: 9 هفته؛ شواهد با کیفیت پائین)، سطوح کلسترول لیپوپروتئین با چگالی پائین (LDL-C) (MD: 4.85؛ 95% CI؛ 0.87 تا 10.57؛ 473 شرکت‌کننده؛ پنج کارآزمایی؛ متوسط دوره پیگیری: 9 هفته؛ شواهد با کیفیت پائین)، سطوح کلسترول لیپوپروتئین با چگالی بالا (HDL-C) (MD: 0.54؛ 95% CI؛ 1.08 تا 2.17؛ 514 شرکت‌کننده؛ پنج کارآزمایی؛ متوسط دوره پیگیری: 9 هفته؛ شواهد با کیفیت پائین) یا تری‌گلیسیرید (MD: -8.91؛ 95% CI؛ 22- تا 17.4؛ 510 شرکت‌کننده؛ پنج کارآزمایی؛ متوسط دوره پیگیری: 9 هفته؛ شواهد با کیفیت پائین) میان تجویز صبح یا غروب استاتین مشاهده نکردیم.
در رابطه با پیامدهای بی‌خطری، پنج کارآزمایی (556 شرکت‌کننده) عوارض جانبی را گزارش کردند. تجزیهوتحلیل تجمعی مشخص کرد که هیچ تفاوتی در عوارض جانبی استاتین‌ها بین مصرف دارو در صبح و عصر وجود ندارد (OR: 0.71؛ 95% CI؛ 0.44 تا 1.15؛ 556 شرکت‌کننده؛ پنج کارآزمایی؛ متوسط دوره پیگیری: 9 هفته؛ شواهد با کیفیت پائین).
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.