سوال مطالعه مروری
آیا ترانسآرتریال امبولیزاسیون، با شیمی‌درمانی (transarterial chemoembolisation; TACE) یا بدون شیمی‌درمانی (transarterial embolisation; TAE) می‌تواند متاستازهای سرطانی را در کبد از بین ببرد؟ متاستازها، مکان‌های جدید سرطان هستند که به بخش‌هایی از بدن به غیر از محل سرطان اصلی گسترش می‌یابند.
ما به دنبال کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده‌ای (مطالعاتی که در آنها شرکت‌کنندگان با بازی شانس به گروه‌های درمانی اختصاص می‌یابند) بودیم که مزایا و آسیب‌های TAE یا TACE را، در مقایسه با عدم مداخله یادارونما (placebo)، در افراد مبتلا به متاستازهای کبدی از هر نوع سرطانی و در هر مکانی، ارزیابی کردند. ما به بررسی خطر مرگ‌ومیر، مدت زمان بقا، میزان عود، پیشرفت بیماری، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت، و حوادث جانبی (اثرات ناخواسته ناشی از مداخله) علاقه‌مند بودیم.
پیشینه
یکی از شایع‌ترین مکان‌های متاستاز، کبد است. سرطان‌های اولیه کبد، و متاستازهای ناشی از سرطان کولورکتال شایع‌ترین سرطان‌هایی هستند که کبد را تحت تاثیر قرار می‌دهند. بیش از نیمی از افرادی که سرطان به کبد آنها گسترش یافته، به دلیل عوارض ناشی از آن می‌میرند.
متاستازهای کبدی با روش‌های متعددی از بین می‌روند. یک روش، مبتنی بر این مفهوم است که خونرسانی به تومورهای کبدی (هپاتیک) عمدتا از شریان کبدی صورت می‌گیرد. ترانسآرتریال کموامبولیزاسیون (TACE) در شریان کبدی شامل تزریق یک داروی شیمی‌درمانی، و پس از آن عوامل دارویی (ذرات کوچک) است که رگ‌های خونی را مسدود می‌کنند. این تعامل منجر به مرگ‌ومیر (نکروز) تومور کبدی می‌شود، در حالی که بر بافت طبیعی کبد عملا تاثیری ندارد. شریان کبدی بدون شیمی‌درمانی هم می‌تواند مسدود شود، در این حالت به آن ترانسآرتریال امبولیزاسیون (TAE) ملایم گفته می‌شود.
نتایج جست‌وجو و ویژگی‌های مطالعه
ما آخرین جست‌وجو را برای یافتن شواهد در 20 دسامبر 2019 انجام دادیم. ما یک کارآزمایی تصادفی‌سازی شده را از جست‌وجوهای قبلی وارد کردیم. این کارآزمایی افراد مبتلا به متاستازهای کبدی کولورکتال را که نمی‌توانستند از طریق جراحی خارج شوند، به‌طور تصادفی به یکی از سه گروه مداخله اختصاص داد: TAE (22 شرکت‌کننده)، TACE (19 شرکت‌کننده)، و یک گروه کنترل (20 شرکت‌کننده) که هیچ مداخله درمانی فعالی را دریافت نکردند.
کمپین تحقیقات سرطان (Cancer Research Campaign)، یک سازمان غیرانتفاعی، کمک هزینه انجام این مطالعه را برعهده گرفت؛ شرکت .Pharmacia Ltd سیستم‌های ارائه شریانی Port-a-Cath و میکروسفرهای قابل تجزیه بر پایه نشاسته را ارائه کرد.
نتایج کلیدی
شرکت‌کنندگان کارآزمایی به مدت حداقل هفت ماه پیگیری شدند.
مرگ‌ومیر در 44 ماه از زمان ورود به کارآزمایی در گروه TAE معادل 86%، در گروه TACE معادل 79%، و در گروه کنترل 95% بود. میانه مدت زمان بقا پس از ورود به کارآزمایی در گروه TAE معادل 7.0 ماه، در گروه TACE معادل 10.7 ماه، و در گروه کنترل 7.9 ماه بود. میانه مدت زمان بقا پس از تشخیص در گروه TAE معادل 8.7 ماه، در گروه TACE معادل 13.0 ماه، و در گروه کنترل 9.6 ماه بود. عود موضعی در 10 شرک‌‌کننده گزارش شد، بدون این که جزئیات بیشتری در مورد گروه درمانی آنها وجود داشته باشد.
هیچ یک از شرکت‌کنندگان در گروه کنترل بروز عوارض جانبی را گزارش نکردند؛ 82% از افراد گروه TAE دچار درد كوتاه‌مدت، تهوع، استفراغ و درجه حرارت بالا شدند، كه با درمان علامتی بهتر شدند، و يک مورد هم كبودی در محل سوراخ پوست گزارش شد. دریافت‌کنندگان TACE، تهوع کوتاه‌مدت را، با یا بدون استفراغ، پس از اکثر جلسات درمانی، و درد یا ناراحتی کوتاه‌مدت را گزارش کردند؛ یک مورد عفونت زخم، و یک مورد ترومبوز عمقی وریدی وجود داشت.
هیچ یک از نتایج بین گروه‌ها قطعی نبودند. شواهد به‌دست آمده از یک کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده کوچک هیچ تاثیر مفید یا مضری را از استفاده از TAE یا TACE در مقایسه با عدم مداخله، در افراد مبتلا به متاستازهای کبدی، که بر اساس مرگ‌ومیر اندازه‌گیری شد، نشان ندادند. ظما در مورد سایر پیامدهای مورد نظر، داده‌ای را پیدا نکردیم.
کیفیت شواهد
قطعیت شواهد را بسیار پائین قضاوت کردیم. کارآزمایی شناسایی شده، کوچک، و با خطر بالای سوگیری (bias) بود، و نتایج نامطمئنی داشت.
بر اساس یک کارآزمایی تصادفی‌سازی شده کوچک که در معرض خطر بالای سوگیری قرار داشت، شواهد مربوط به تاثیر TAE یا TACE در برابر عدم مداخله درمانی فعال بر مرگ‌ومیر افراد مبتلا به متاستازهای کبدی بسیار نامطمئن است، چراکه تاثیر واقعی ممکن است به‌طور قابل ملاحظه‌ای متفاوت باشد. این کارآزمایی عدم موفقیت را در پاک‌سازی متاستازهای کبدی، زمان سپری شده تا پیشرفت متاستازهای کبدی، معیارهای پاسخ تومور، یا کیفیت زندگی مرتبط با سلامت را اندازه‌گیری نکرد. حوادث جانبی جزئی (مینور) و كوتاه‌مدت فقط در گروه‌های مداخله ثبت شدند.
انجام کارآزمایی‌های بزرگ، با پیروی از استانداردهای فعلی انجام و گزارش‌دهی مطالعات، به منظور بررسی مزایا و آسیب‌های TAE یا TACE در مقایسه با عدم مداخله یا دارونما در افراد مبتلا به متاستازهای کبدی قابل برداشت و غیرقابل برداشت، مورد نیاز هستند.
کبد توسط دو گروه از شایع‌ترین تومورهای بدخیم تحت تاثیر قرار می‌گیرد: تومورهای اولیه کبدی و متاستازهای کبدی ناشی از کولورکتال کارسینوما یا دیگر سرطان‌های اولیه خارج کبدی. متاستازهای کبدی به‌طور قابل توجهی شایع‌تر از سرطان اولیه کبدی هستند، و نرخ طولانی‌ترین بقا که پس از درمان جراحی رادیکال گزارش شده، تقریبا 50% است. با این حال، رزکسیون R0 (رزکسیون برای درمان قطعی) در اکثر افراد امکان‌پذیر نیست؛ بنابراین، باید درمان‌های دیگری در نظر گرفته شوند. یک گزینه احتمالی مبتنی بر این نظریه بنا شده که خونرسانی به تومورهای کبدی عمدتا از شریان هپاتیک صورت می‌گیرد. ترانسآرتریال کموامبولیزاسیون (TACE؛ transarterial chemoembolisation)، از شریان هپاتیک با تجویز یک داروی شیمی‌درمانی به دنبال عوامل انسداد عروقی قابل انجام است، و می‌تواند منجر به نکروز انتخابی در تومور کبدی شود در حالی که ممکن است پارانشیم (بافت اصلی) طبیعی آن تقریبا بدون تاثیر باقی بماند. این روش درمانی می‌تواند بدون شیمی‌درمانی نیز انجام شود، که به آن ترانسآرتریال امبولیزاسیون (TAE؛ transarterial embolisation) ملایم گفته می‌شود.
ارزیابی تاثیرات مفید و مضر استفاده از TAE یا TACE در مقایسه با عدم مداخله یا دارونما (placebo) در افراد مبتلا به متاستازهای کبدی.
ما پایگاه ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده گروه هپاتوبیلیاری در کاکرین، CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase، و چهار بانک اطلاعاتی دیگر را جست‌وجو کردیم (دسامبر 2019). دو پایگاه ثبت کارآزمایی و بانک اطلاعاتی سازمان غذا و داروی آمریکا نیز جست‌وجو شدند (سپتامبر 2019).
کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده که به ارزیابی تاثیرات مفید و مضر TAE یا TACE در مقایسه با عدم مداخله یا دارونما (placebo) در افراد مبتلا به متاستازهای کبدی پرداختند.
ما از پروسیجرهای استاندارد روش‌شناسی کاکرین استفاده کردیم. اطلاعات مربوط به ویژگی‌های شرکت‌کننده، مداخلات، پیامدهای مطالعه، طراحی مطالعه، و روش‌های کارآزمایی را استخراج کردیم. دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم، داده‌ها را استخراج و خطر سوگیری (bias) را ارزیابی کردند. قطعیت شواهد را با استفاده از رویکرد درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی کردیم. اختلاف‌نظرات با بحث و تبادل نظر حل‌وفصل شدند.
ما یک کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده را با 61 شرکت‌کننده (43 مرد و 18 زن) مبتلا به سرطان کولورکتال با متاستازهای کبدی وارد کردیم: 22 شرکت‌کننده ترانسآرتریال امبولیزاسیون (TAE؛ امبولیزاسیون شریان هپاتیک) را دریافت کردند، 19 شرکت‌کننده ترانسآرتریال کموامبولیزاسیون (TACE؛ شیمی‌درمانی بر پایه اینفیوژن 5-فلوروراسیل (5-fluorouracil) در شریان کبدی همراه با میکروسفرهای قابل تجزیه)، و 20 شرکت‌کننده «عدم مداخله درمانی فعال» را به‌عنوان کنترل دریافت کردند. بیشتر تومورها، متاستازهای همزمان و غیرقابل برداشت بودند که تا 75% کبد را درگیر کردند. شرکت‌کنندگان به مدت حداقل هفت ماه پیگیری شدند. کارآزمایی در معرض خطر بالای سوگیری (bias) قرار داشت. شواهدی با قطعیت بسیار پائین، نتایج نامطمئنی را برای مرگ‌ومیر در 44 ماه بین گروه‌های TAE و TACE در برابر عدم مداخله نشان دادند (خطر نسبی (RR): 0.88؛ 95% فاصله اطمینان (CI)؛ 0.74 تا 1.06؛ 61 شرکت‌کننده). عود موضعی در 10 شرکت‌کننده گزارش شد، بدون این که جزئیاتی درمورد گروهی که در آن قرار داشتند، ارائه شده باشد. شواهدی با قطعیت بسیار پائین، تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را در مرگ‌ومیر بین گروه‌های TAE و عدم مداخله نشان دادند (RR: 0.91؛ 95% CI؛ 0.75 تا 1.10؛ 42 شرکت‌کننده). میانه مدت زمان بقای بیماران از زمان ورود به کارآزمایی 7 ماه (محدوده 2 تا 44 ماه) در گروه TAE و 7.9 ماه (بین 1 و 26 ماه) در گروه کنترل، و 8.7 ماه پس از تشخیص (بین 2 و 49 ماه) در گروه TAE و 9.6 ماه (بین 1 و 27 ماه) در گروه کنترل گزارش شد. نویسندگان کارآزمایی تفاوت‌هایی را گزارش کردند که دارای اهمیت آماری نبود. هیچ‌گونه عوارض جانبی در گروه کنترل گزارش نشد. در گروه TAE، تعداد 18 شرکت‌کننده دچار نشانه‌های کوتاه‌مدت «سندرم پس از امبولیزاسیون» شدند، که با درمان علامتی تسکین یافتند؛ یک شرکت‌کننده نیز دچار هماتوم موضعی در محل سوراخ شد. شواهدی با قطعیت بسیار پائین، تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را در مرگ‌ومیر بین گروه‌های TACE و عدم مداخله نشان دادند (RR: 0.83؛ 95% CI؛ 0.65 تا 1.07؛ 39 شرکت‌کننده). میانه مدت زمان بقای بیماران در گروه TACE معادل 10.7 ماه (بین 3 و 38 ماه) از زمان ورود به کارآزمایی، و 13.0 ماه (بین 3 و 38 ماه) پس از تشخیص بود. نویسندگان کارآزمایی گزارش کردند که تفاوت‌های موجود در بین گروه‌ها، دارای اهمیت آماری نبودند. همه شرکت‌کنندگان بلافاصله پس از درمان دچار تهوع کوتاه‌مدت، با یا بدون استفراغ شدند؛ یک شرکت‌کننده دچار عفونت زخم، و یک شرکت‌کننده دچار ترومبوز عمقی وریدی شد. این کارآزمایی عدم موفقیت را در پاک‌سازی متاستازهای کبدی، زمان سپری شده تا پیشرفت متاستازهای کبدی، معیارهای پاسخ تومور، یا کیفیت زندگی مرتبط با سلامت را اندازه‌گیری نکرد.
کمپین تحقیقاتی سرطان، یک سازمان غیرانتفاعی، کمک هزینه انجام کارآزمایی را بر عهده گرفت؛ شرکت Pharmacia Ltd، سیستم‌های ارائه شریانی Port-a-Cath و میکروسفرهای قابل تجزیه بر پایه نشاسته را ارائه کرد.
ما یک کارآزمایی در حال انجام را برای مقایسه TACE به‌علاوه شیمی‌درمانی در برابر فقط شیمی‌درمانی در افراد مبتلا به متاستازهای کبدی غیرقابل برداشت کولورکتال که با شیمی‌درمانی خط اول شکست درمانی داشتند (NCT03783559)، شناسایی کردیم.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.