پیشینه
لوکمی میلوئید حاد (acute myeloid leukaemia; AML) نوعی سرطان است که عمدتا مغز استخوان و خون محیطی را درگیر می‌کند. با اینکه 40% تا 45% از بیماران مبتلا به AML به بقای (survival) طولانی‌مدت بدون بیماری دست می‌یابند، اکثر بیماران بر اثر این بیماری جان خود را از دست می‌دهند. درمان القایی (induction therapy) اولین مرحله از درمان AML تازه تشخیص داده‌شده است که برای طولانی کردن بقای بیمار ضروری است. به مدت چندین دهه، ترکیب یک آنتراسیکلین (anthracycline) (دسته‌ای از داروهای شیمی‌درمانی که از باکتری استرپتومایس‌ها، گونه Streptomyces peucetius var. caesius به دست می‌آید) با سیتارابین (cytarabine) (یک داروی شیمی‌درمانی که عمدتا برای درمان بدخیمی‌های خونی به کار می‌رود)، به عنوان درمان القایی استاندارد باقی مانده است. امروزه چندین نوع آنتراسیکلین در دسترس هستند که از میان آنها، ایداروبیسین (idarubicin; IDA) به دلیل مزایای نظری آن در بهبود کارآمدی و کاهش عوارض جانبی، توجه بیشتری را به خود جلب کرده است. با این حال، کارآزمایی‌های بالینی که IDA را با دیگر آنتراسیکلین‌ها مقایسه می‌کنند، نتایج متناقضی دارند.
اهداف
هدف از انجام این مرور، روشن شدن نقش IDA در درمان القایی AML تازه تشخیص داده‌شده بود.
روش‌های انجام مطالعه
داده‌های کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده (randomised controlled trials; RCTs) موجود که IDA را با دیگر آنتراسیکلین‌ها در درمان القایی AML تازه تشخیص داده‌شده مقایسه کردند، متاآنالیز شدند. داده‌های گردآوری‌شده تا 3 آگوست 2014 به‌روز هستند.
نتایج
بیست و هفت RCT شامل 9549 بیمار در این مرور گنجانده شدند. درمان‌های تثبیت‌شده که در مطالعات واردشده به کار گرفته شدند، مشابه بوده و بر نتایج تاثیری نداشتند.
هجده RCT به ارزیابی IDA در برابر دانوروبیسین ((daunorubicin; DNR)؛ یک داروی شیمی‌درمانی از خانواده آنتراسیکلین‌ها) پرداختند. نتایج نشان دادند که IDA در مقایسه با DNR بقای کلی و بقای بدون بیماری را طولانی کرده، نرخ بهبودی کامل را افزایش داده و نرخ عود بیماری را کاهش می‌دهد، اگرچه خطر مرگ‌ومیر ناشی از درمان القایی و بروز موکوزیت (mucositis) درجه 3/4 (نوعی التهاب و زخم دردناک در غشاهای مخاطی پوشاننده دستگاه گوارش) را افزایش می‌دهد. هیچ تفاوتی در میزان بروز دیگر عوارض جانبی مختلف درجه 3/4 مشاهده نشد.
هشت RCT به ارزیابی IDA در برابر میتوکسانترون (mitoxantrone; MIT) پرداختند. هیچ تفاوتی را در بقای کلی، بقای بدون بیماری، نرخ بهبودی کامل، خطر مرگ‌ومیر ناشی از درمان القایی و عود بیماری پیدا نکردیم. همچنین خطر بروز عوارض جانبی مختلف درجه 3/4 میان بازوهای درمان مشابه بود.
دو RCT به مقایسه IDA با دوکسوروبیسین (doxorubicin; DOX) پرداختند. نتایج نشان دادند که نرخ بهبودی کامل با استفاده از IDA بهبود یافت. هیچ تفاوتی در بقای بدون بیماری و خطر سمیّت قلبی درجه 3/4 مشاهده نشد.
دو RCT دیگر، IDA را با زوروبیسین (zorubicin; ZRB) مقایسه کردند. نتایج نشان دادند که خطر بروز موکوزیت درجه 3/4 با IDA کمتر بود. هیچ تفاوتی برای بقای بدون بیماری، نرخ بهبودی کامل، خطر مرگ‌ومیر ناشی از درمان القایی، تهوع/استفراغ درجه 3/4، اسهال و سمیّت کبدی مشاهده نشد.
نتیجه‌گیری‌‌ها
شواهد موجود حاکی از آن است که در درمان القایی برای AML تازه تشخیص داده‌شده، IDA نسبت به DNR در افزایش بقای کلی و بقای بدون بیماری، بالا بردن نرخ بهبودی کامل و کاهش نرخ عود بیماری برتری دارد، با این حال، IDA ممکن است خطر مرگ‌ومیر ناشی از درمان القایی و موکوزیت درجه 3/4 را افزایش دهد. شواهد فعلی، برتری IDA بر MIT را تایید نمی‌کنند. شواهد کافی برای روشن شدن نقش IDA در برابر DOX یا ZRB وجود ندارد. علاوه بر این، هیچ شواهدی دال بر وجود تفاوت در تاثیر IDA در مقایسه با دیگر آنتراسیکلین‌ها (DNR؛ MIT؛ DOX و ZRB) بر کیفیت زندگی وجود ندارد.
مصرف IDA در مقایسه با استفاده از DNR در درمان القایی AML تازه تشخیص داده‌شده، باعث طولانی شدن OS و DFS، افزایش نرخ CR و کاهش نرخ عود می‌شود، اگرچه خطر مرگ‌ومیر ناشی از درمان القایی و بروز موکوزیت درجه 3/4 را افزایش می‌دهد. بر اساس شواهد موجود، در حال حاضر هیچ تفاوتی میان استفاده از IDA و MIT در درمان القایی AML تازه تشخیص داده‌شده وجود ندارد. شواهد کافی در مورد اثربخشی IDA در برابر DOX و IDA در برابر ZRB برای اتخاذ نتیجه‌گیری نهایی وجود ندارد. علاوه بر این، هیچ شواهدی دال بر تفاوت در تاثیر IDA در مقایسه با DNR؛ MIT؛ DOX یا ZRB بر QoL وجود ندارد.
چندین دهه است که ترکیب آنتراسیکلین‌ها (anthracyclines) و سیتارابین (cytarabine) به عنوان درمان القایی (induction therapy) استاندارد برای لوکمی میلوئید حاد (acute myeloid leukaemia; AML) تازه تشخیص داده‌شده، مورد توجه قرار گرفته است. با توجه به مزایای این درمان از نظر تئوری، ایداروبیسین (idarubicin; IDA) ممکن است موثرترین و قابل تحمل‌ترین آنتراسیکلین باشد. با این حال، هیچ شواهدی وجود ندارد که به‌طور قطعی برتری IDA را نسبت به دیگر آنتراسیکلین‌ها ثابت کند.
ارزیابی کارآمدی و بی‌خطری (safety) درمان با IDA در برابر دیگر آنتراسیکلین‌ها در درمان القایی AML تازه تشخیص داده‌شده.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده (randomised controlled trials; RCTs) مرتبط را با جست‌وجو در پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل‌شده کاکرین ( کتابخانه کاکرین، سال 2014، شماره 8)؛ MEDLINE (از 1946 تا 3 آگوست 2014)؛ EMBASE (از 1974 تا 3 آگوست 2014)؛ بانک اطلاعاتی متون علمی بیومدیکال چینی (از 1978 تا 3 آگوست 2014)، خلاصه مقالات کنفرانس‌های مرتبط و بانک‌های اطلاعاتی کارآزمایی‌های در حال انجام شناسایی کردیم.
RCTهایی معیار ورود به این مرور را داشتند که IDA را با دیگر آنتراسیکلین‌ها در درمان القایی AML تازه تشخیص داده‌شده مقایسه کردند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم داده‌ها را استخراج کرده و کیفیت مطالعات را با استفاده از استانداردهای روش‌شناسی (methodology) سازمان همکاری کاکرین (Cochrane Collaboration) ارزیابی کردند. نسبت‌های خطر (HRs) را برای پیامدهای داده‌های زمان-تا-رویداد (time-to-event) با استفاده از روش واریانس معکوس، و خطرات نسبی (RRs) را برای پیامدهای داده‌های دو حالتی (dichotomous data) با استفاده از روش منتل-هنزل (Mantel-Haenszel) تخمین زدیم. یک مدل اثر ثابت (fixed-effect model) را اتخاذ کرده و متاآنالیز اصلی را با یک مدل اثرات تصادفی (random-effects model) در آنالیز حساسیت (sensitivity) تکرار کردیم.
تعداد 2017 منبع را شناسایی کردیم. در نهایت، 27 RCT (شامل 22 RCT دو-بازویی و پنج RCT سه-بازویی) شامل 9549 بیمار واجد شرایط بودند. درمان‌های تثبیت‌شده که در این مطالعات به کار گرفته شدند، مشابه بوده و بر نتایج تاثیری نداشتند. به‌طور کلی، سطح خطر سوگیری (bias) در مطالعات، نامشخص تا بالا بود.
هجده RCT به ارزیابی IDA در برابر دانوروبیسین (daunorubicin; DNR) پرداختند (N = 6755). متاآنالیزهای اصلی نشان دادند که IDA در مقایسه با DNR موجب طولانی شدن بقای کلی (overall survival; OS) بیمار (12 مطالعه، 5976 بیمار؛ HR: 0.90؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.84 تا 0.96؛ P = 0.0008؛ شواهد با کیفیت بالا ) و بقای بدون بیماری (disease-free survival; DFS) بیمار (هشت مطالعه، 3070 بیمار؛ HR: 0.88؛ 95% CI؛ 0.81 تا 0.96؛ P = 0.004؛ شواهد با کیفیت متوسط )، افزایش نرخ بهبودی کامل (complete remission; CR) (18 مطالعه، 6692 بیمار؛ RR: 1.04؛ 95% CI؛ 1.01 تا 1.07؛ P = 0.009؛ شواهد با کیفیت متوسط )، و کاهش نرخ عود (چهار مطالعه، 1091 بیمار؛ RR: 0.88؛ 95% CI؛ 0.80 تا 0.98؛ P = 0.02؛ شواهد با کیفیت متوسط ) می‌شود، اگرچه خطر مرگ‌ومیر ناشی از درمان القایی (14 مطالعه، 6349 بیمار؛ RR: 1.18؛ 95% CI؛ 1.01 تا 1.36؛ P = 0.03؛ شواهد با کیفیت متوسط ) و موکوزیت (mucositis) درجه 3/4 (پنج مطالعه، 2000 بیمار؛ RR: 1.22؛ 95% CI؛ 1.04 تا 1.44؛ P = 0.02 شواهد با کیفیت متوسط ) را افزایش داد. هیچ شواهدی مبنی بر وجود تفاوت در خطر بروز سمیّت قلبی درجه 3/4 (شش مطالعه، 2795 بیمار؛ RR: 0.98؛ 95% CI؛ 0.70 تا 1.37؛ P = 0.91، شواهد با کیفیت متوسط ) و دیگر عوارض جانبی (adverse events; AEs) درجه 3/4 وجود نداشت. هیچ یک از مطالعات، کیفیت زندگی (quality of life; QoL) را گزارش نکردند.
هشت RCT به ارزیابی IDA در برابر میتوکسانترون (mitoxantrone; MIT) پرداختند (N = 2419). متاآنالیزهای اصلی نشان دادند که هیچ شواهدی دال بر تفاوت میان بازوهای درمان از نظر OS (شش مطالعه، 2171 بیمار؛ HR: 0.98؛ 95% CI؛ 0.89 تا 1.08؛ P = 0.69؛ شواهد با کیفیت بالا )، DFS (چهار مطالعه، 249 بیمار؛ HR: 0.88؛ 95% CI؛ 0.70 تا 1.10؛ P = 0.26، شواهد با کیفیت پائین )، نرخ CR (هشت مطالعه، 2411 بیمار؛ RR: 0.97؛ 95% CI؛ 0.92 تا 1.03؛ P = 0.32؛ شواهد با کیفیت متوسط )، خطر مرگ‌ومیر ناشی از درمان القایی (پنج مطالعه، 2055 بیمار؛ RR: 1.10؛ 95% CI؛ 0.88 تا 1.38؛ P = 0.39؛ شواهد با کیفیت متوسط ) و عود بیماری (سه مطالعه، 328 بیمار؛ RR: 0.99؛ 95% CI؛ 0.80 تا 1.22؛ P = 0.89؛ شواهد با کیفیت متوسط ) وجود نداشت. هیچ شواهدی مبنی بر وجود تفاوت در خطر بروز سمیّت قلبی درجه 3/4 (یک مطالعه، 160 بیمار؛ RR: 0.67؛ 95% CI؛ 0.11 تا 3.88؛ P = 0.65، شواهد با کیفیت پائین ) و دیگر AEهای درجه 3/4 وجود نداشت. هیچ یک از مطالعات، در مورد QoL گزارشی را ارائه ندادند.
دو RCT به مقایسه IDA با دوکسوروبیسین (doxorubicin; DOX) پرداختند (N = 211). هیچ یک از این مطالعات OS را ارزیابی نکردند. یک مطالعه نشان داد که هیچ شواهدی مبنی بر وجود تفاوت در DFS وجود نداشت (63 بیمار؛ HR: 0.62؛ 95% CI؛ 0.34 تا 1.14؛ P = 0.12؛ شواهد با کیفیت پائین ). متاآنالیز اصلی برای نرخ CR، نشان داد که با استفاده از IDA، نرخ CR بهبود یافت (دو مطالعه، 187 بیمار؛ RR: 1.28؛ 95% CI؛ 1.03 تا 1.59؛ P = 0.02؛ شواهد با کیفیت پائین ). هیچ یک از این دو مطالعه، داده‌ای را برای خطر مرگ‌ومیر ناشی از درمان القایی و عود بیماری ارائه نکردند. یک کارآزمایی نشان داد که هیچ شواهدی مبنی بر وجود تفاوت در خطر بروز سمیّت قلبی درجه 3/4 وجود نداشت (یک مطالعه، 100 بیمار؛ RR: 0.31؛ 95% CI؛ 0.01 تا 7.39؛ P = 0.47، شواهد با کیفیت بسیار پائین ). هیچ مطالعه‌ای QoL را گزارش نکرد.
دو RCT به ارزیابی IDA در برابر زوروبیسین (zorubicin; ZRB) پرداختند (N = 1037). هیچ یک از این مطالعات OS را ارزیابی نکردند. یک کارآزمایی نشان داد که هیچ شواهدی مبنی بر وجود تفاوت در DFS وجود نداشت (یک مطالعه، 155 بیمار؛ HR: 1.25؛ 95% CI؛ 0.83 تا 1.88؛ P = 0.29؛ شواهد با کیفیت پائین ). متاآنالیزهای اصلی برای CR و مرگ‌ومیر ناشی از درمان القایی نشان دادند که هیچ شواهدی حاکی از وجود تفاوت وجود نداشت (نرخ CR: دو مطالعه، 964 بیمار؛ RR: 1.04؛ 95% CI؛ 0.96 تا 1.13؛ P = 0.31، شواهد با کیفیت پائین ، خطر مرگ‌ومیر ناشی از درمان القایی: دو مطالعه، 964 بیمار؛ RR: 0.75؛ 95% CI؛ 0.50 تا 1.13؛ P = 0.17؛ شواهد با کیفیت متوسط ). هیچ یک از این مطالعات، خطر عود و سمیّت قلبی درجه 3/4 را گزارش نکردند. یک کارآزمایی نشان داد که IDA خطر ابتلا به موکوزیت درجه 3/4 را کاهش داد. هیچ مطالعه‌ای QoL را گزارش نکرد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.