چرا این سوال مهم است؟
نشان داده شده که مصرف داروهای استنشاقی برای COPD نشانه‌ها را تسکین می‌دهند، موجب بهبود کیفیت زندگی شده و از شعله‌ور شدن بیماری پیشگیری کرده یا آن را درمان می‌کنند. درمان با این داروهای استنشاقی معمولا با یک اسپری استنشاقی شروع شده و در صورت لزوم درمان‌های دیگری به آن اضافه می‌شوند. داروهای استنشاقی طولانی‌اثر که یک یا دو بار در روز مصرف می‌شوند، نسبت به داروهای استنشاقی کوتاه‌اثر، برای نشانه‌های پایدار یا بدتر ترجیح داده می‌شوند. چندین مرور کاکرین به خطرات و مزایای درمان‌های استنشاقی طولانی‌اثر در مقایسه با دارونما (placebo) یا دیگر درمان‌ها پرداختند. با این حال، برای بیماران و متخصصان بالینی، درک مزایای این درمان‌ها نسبت به یکدیگر و اینکه نوع خاصی از درمان‌های استنشاقی مفیدتر از انواع دیگر است یا خیر، مهم است.
ما چگونه به این سوال پاسخ دادیم؟
به دنبال مطالعاتی در مرورهای کاکرین موجود بودیم و جست‌وجوهای الکترونیکی دقیقی را تا سپتامبر 2013 انجام دادیم. مطالعات در صورتی وارد این مرور شدند که حداقل شش ماه به طول انجامیده و هر یک از درمان‌های زیر را در برابر دیگر درمان‌ها برای افراد مبتلا به COPD مقایسه کردند: بتا
2
-آگونیست طولانی‌اثر ((long-acting beta-agonists; LABAs) - فورموترول (formoterol)، اینداکترول (indacaterol)، سالمترول (salmeterol))؛ آنتاگونیست‌های موسکارینی طولانی‌اثر ((long-acting muscarinic antagonists; LAMAs) - آکلیدینیوم (aclidinium)، گلیکوپیرونیوم (glycopyrronium)، تیوتروپیوم (tiotropium))؛ کورتیکواستروئیدهای استنشاقی ((inhaled corticosteroids; ICSs) - بودزوناید (budesonide)، فلوتیکازون (fluticasone)، مومتازون (mometasone))؛ ترکیب بتا
2
-آگونیست طولانی‌اثر و کورتیکواستروئید استنشاقی (LABA/ICS) - فورموترول/بودزوناید، فورموترول/مومتازون، سالمترول/فلوتیکازون)؛ و دارونما (placebo).
برای ارزیابی مزایای هر نوع درمان (برای مثال بتا
2
-آگونیست طولانی‌اثر) نسبت به دیگر درمان‌ها برای کیفیت زندگی و عملکرد ریه، یک متاآنالیز شبکه را انجام دادیم. همچنین بررسی کردیم که درمان‌های فردی چقدر متفاوت هستند (برای مثال سه استروئید استنشاقی چقدر با یکدیگر متفاوت بودند؟) و اینکه درمان‌های خاص موثرتر از دیگر درمان‌ها بودند یا خیر. داده‌های مربوط به درمان شش ماه و 12 ماه را به صورت جداگانه ارزیابی کرده و داده‌های شش ماه را به عنوان یافته‌های اولیه گزارش دادیم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
تعداد 71 مطالعه مرتبط را پیدا کردیم، اما همه آنها پیامدهایی را که به آنها علاقه‌مند بودیم، اندازه‌گیری نکردند. چهل و دو مطالعه در آنالیز کیفیت زندگی (اندازه‌گیری شده در پرسشنامه تنفسی سنت جورج (St George's Respiratory Questionnaire)) و 46 مورد در آنالیز عملکرد ریه قرار گرفتند.
شواهد حاصل از کارآزمایی‌هایی با کیفیت خوب و مشابه، از ترکیبات LABA/ICS به عنوان محتمل‌ترین استراتژی درمانی برای ایجاد بیشترین بهبود در کیفیت زندگی و عملکرد ریه، پشتیبانی می‌کنند. مزیت درمان ترکیبی نسبت به دارونما در شش ماه به‌طور میانگین 3.9 واحد بود. طی شش ماه درمان، LAMAها و LABAها در رتبه دوم و سوم قرار گرفتند (به ترتیب 2.63- و 2.29- واحد)، به ویژه زمانی که کارآزمایی‌های غیرقابل اعتماد در آن لحاظ نشدند، اما درجه زیادی از همپوشانی در تخمین‌ها مشاهده شد.
ترکیب LABA/ICS بالاترین رتبه‌بندی را برای حجم بازدمی اجباری در یک ثانیه (forced expiratory volume in one second; FEV 1 ) داشت، با میانگین بهبودی 133 میلی‌لیتر در شش ماه نسبت به دارونما (95% فاصله معتبر (CrI): 101 تا 164). مشابه آنچه برای SGRQ مشاهده شد، در ارزیابی شش ماه، LAMAها (تفاوت میانگین (MD): 104؛ 95% CrI؛ 82 تا 125) اندکی بالاتر از LABAها (MD: 99؛ 95% CrI؛ 72 تا 128) قرار گرفتند، ICSها پائین‌ترین رتبه را بین این سه کلاس دارویی کسب کردند (MD: 65؛ 95% CrI؛ 33 تا 97).
برای هر دو پیامد، تاثیر استفاده همزمان ترکیبی از LABA و ICS به مدت شش ماه در مقایسه با استفاده از آنها به تنهایی افزایش یافت، اما پس از یک سال درمان، تفاوت‌های اولیه میان کلاس‌های درمانی کمتر مشهود بود.
نتیجه‌گیری
در دوره درمان 6 و 12 ماه، میزان بهبود کیفیت زندگی و عملکرد ریه در افرادی که از اسپری‌های استنشاقی ترکیبی (LABA و ICS) استفاده کردند بیشتر بود، کمترین میزان بهبودی در افراد دریافت‌کننده ICS به تنهایی مشاهده شد. به‌طور کلی اسپری‌های استنشاقی LAMA و LABA تاثیرات مشابهی داشتند، به ویژه در 12 ماه. متاآنالیز شبکه، مزیت افزودن ICS به LABA را برای این پیامدها در شرکت‌کنندگانی که FEV
1
آنها عمدتا کمتر از 50% میزان پیش‌بینی شده بود، نشان داد اما هزینه اضافی اسپری‌های استنشاقی ترکیبی و همچنین احتمال افزایش عوارض جانبی (که در مرورهای دیگر نیز نشان داده شده است) باید مد نظر قرار گیرند. این یافته‌ها با دستورالعمل‌های بالینی فعلی موسسه ملی سلامت و تعالی مراقبت (National Institute for Health and Care Excellence; NICE) مطابقت دارند.
این متاآنالیز شبکه، چهار کلاس مختلف را از اسپری‌های استنشاقی طولانی‌اثر برای افراد مبتلا به COPD که به درمانی فراتر از برونکودیلاتورهای کوتاه‌اثر نیاز دارند، مقایسه می‌کند. طی دوره درمان 6 و 12 ماه، میزان بهبود کیفیت زندگی و عملکرد ریه در افرادی که از اسپری‌های استنشاقی ترکیبی (LABA و ICS) استفاده کردند بیشتر بود، کمترین میزان بهبود در افراد دریافت‌کننده ICS به تنهایی مشاهده شد. به‌طور کلی اسپری‌های استنشاقی LAMA و LABA تاثیرات مشابهی داشتند، به ویژه در 12 ماه. متاآنالیز شبکه، مزیت افزودن ICS را به LABA برای این پیامدها در شرکت‌کنندگانی که FEV 1 آنها عمدتا کمتر از 50% میزان پیش‌بینی شده بود، نشان داد اما هزینه اضافی اسپری‌های استنشاقی ترکیبی و همچنین احتمال افزایش عوارض جانبی (که در مرورهای دیگر نیز تایید شده است) باید مد نظر قرار گیرند. این یافته‌ها با دستورالعمل‌های بالینی فعلی موسسه ملی سلامت و تعالی مراقبت (National Institute for Health and Care Excellence; NICE) مطابقت دارند.
دارو درمانی برای بیماری مزمن انسدادی ریه (chronic obstructive pulmonary disease; COPD) با هدف تسکین نشانه‌ها، بهبود کیفیت زندگی و پیشگیری یا درمان تشدید صورت می‌گیرد.
درمان معمولا با یک اسپری استنشاقی شروع شده و در صورت لزوم درمان‌های دیگری به آن اضافه می‌شوند. برای نشانه‌های پایدار یا بدتر شونده، درمان‌های استنشاقی طولانی‌اثر که یک یا دو بار در روز مصرف می‌شوند، بر اسپری‌های استنشاقی کوتاه‌اثر ترجیح داده می‌شوند. چندین مرور کاکرین به خطرات و مزایای درمان‌های استنشاقی طولانی‌اثر در مقایسه با دارونما (placebo) یا دیگر درمان‌ها پرداختند. با این حال، برای بیماران و متخصصان بالینی، داشتن اطلاعات در مورد مزایای این درمان‌ها نسبت به یکدیگر و اینکه کلاس خاصی از درمان‌های استنشاقی مفیدتر از درمان‌های دیگر است یا خیر، مهم است.
ارزیابی کارآمدی گزینه‌های درمانی برای بیمارانی که بیماری مزمن انسدادی ریه آنها فقط با مصرف درمان‌های کوتاه‌اثر قابل کنترل نیست. این مرور به درمان‌های ترکیبی که معمولا بعدا در طول دوره بیماری در نظر گرفته می‌شوند، توجه نمی‌کند.
به عنوان بخشی از این متاآنالیز شبکه (network meta-analysis)، به مسائل زیر خواهیم پرداخت.
1. کارآمدی طولانی‌مدت میان درمان‌های دارویی مختلف برای COPD چگونه است؟
2. آیا محدودیت‌هایی در پایگاه شواهد فعلی وجود دارد که ممکن است نتیجه‌گیری‌های حاصل از این متاآنالیز شبکه را به خطر اندازند؟ اگر چنین است، چه کاربردهایی برای پژوهش‌های آینده دارد؟
با جست‌وجو در بانک اطلاعاتی مرورهای سیستماتیک کاکرین (Cochrane Database of Systematic Reviews; CDSR)، کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را در مرورهای کاکرین موجود، شناسایی کردیم. علاوه بر این، یک جست‌وجوی استنادی جامع را در پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه راه‌های هوایی در کاکرین (CAGR) انجام داده و وب‌سایت‌های تولیدکنندگان دارو و فهرست منابع مرورهای دیگر را بررسی کردیم. آخرین جست‌وجوها در سپتامبر 2013 انجام شدند.
RCTهای گروه موازی (parallel-group) را با طول دوره حداقل 6 ماه در این مرور گنجاندیم که افراد مبتلا به COPD را وارد کردند. مطالعات در صورتی وارد این مرور شدند که هر یک از درمان‌های زیر را در برابر دیگر درمان‌ها مقایسه کردند: بتا 2 -آگونیست طولانی‌اثر ((long-acting beta-agonists; LABAs)؛ فورموترول (formoterol)، اینداکترول (indacaterol)، سالمترول (salmeterol))؛ آنتاگونیست‌های موسکارینی طولانی‌اثر ((long-acting muscarinic antagonists; LAMAs)؛ آکلیدینیوم (aclidinium)، گلیکوپیرونیوم (glycopyrronium)، تیوتروپیوم (tiotropium))؛ کورتیکواستروئیدهای استنشاقی ((inhaled corticosteroids; ICSs)؛ بودزوناید (budesonide)، فلوتیکازون (fluticasone)، مومتازون (mometasone))؛ ترکیب بتا 2 -آگونیست طولانی‌اثر (LABA) و کورتیکواستروئید استنشاقی (LABA/ICS) (فورموترول/بودزوناید، فورموترول/مومتازون، سالمترول/فلوتیکازون)؛ و دارونما (placebo).
یک متاآنالیز شبکه را با استفاده از روش‌های زنجیره مارکف مونت کارلو (Markov chain Monte Carlo) برای دو پیامد کارآمدی انجام دادیم: نمره کل پرسشنامه تنفسی سنت جورج (St George's Respiratory Questionnaire; SGRQ) و حجم بازدمی اجباری در یک ثانیه (forced expiratory volume in one second; FEV 1 ). اثربخشی نسبی هر دو نوع درمان را به صورت بررسی عملکرد هر یک نسبت به درمان مرجع (دارونما) مدل‌سازی کردیم. فرض کردیم که تاثیرات درمان درون کلاس‌های درمانی مشابه است (LAMA؛ LABA؛ ICS؛ LABA/ICS). تخمین‌هایی را از تاثیرات کلاس درمان، تنوع میان درمان‌ها درون هر کلاس و تاثیرات درمانی فردی را در مقایسه با هر گروه دیگر ارائه می‌کنیم.
برای توجیه آنالیزها، کارآزمایی‌ها را برای انتقال بالینی و روش‌شناسی (methodology) در طول مقایسه‌ها ارزیابی کردیم. استحکام آنالیزهای خود را با انجام آنالیز حساسیت (sensitivity) برای عدم کورسازی (blinding) و با در نظر گرفتن داده‌های شش- و 12-ماه به‌طور جداگانه تست کردیم.
تعداد 71 مورد RCT را شناسایی کردیم که به‌طور تصادفی 73,062 فرد مبتلا به COPD را به 184 بازوی درمانی مورد نظر اختصاص دادند. این کارآزمایی‌ها از نظر روش‌شناسی، معیارهای ورود و خروج، و ویژگی‌های کلیدی پایه مشابه بودند. شرکت‌کنندگان اغلب مرد بودند، در اواسط دهه شصت، با FEV 1 پیش‌بینی شده طبیعی میان 40% و 50%، که سابقه مصرف قابل توجه سیگار را داشتند (40+ بسته در سال). خطر سوگیری (bias) عموما پائین بود، اگرچه اطلاعات از دست رفته، قضاوت را در مورد خطر سوگیری انتخاب (selection bias) و گزارش‌دهی پیامد انتخابی دشوار کرد. از اثرات ثابت (fixed effects) برای آنالیز SGRQ، و از اثرات تصادفی (random effects) برای آنالیز Trough FEV 1 ، بر اساس آماره برازش مدل (model fit) و معیار انحراف اطلاعات (deviance information criteria; DIC) استفاده شد.
SGRQ
داده‌های SGRQ برای 42 مطالعه (54,613 = n) در دسترس بودند. در شش ماه، 39 مقایسه جفتی (pairwise comparison) میان 18 درمان در 25 مطالعه انجام شد (27,024 = n). مداخله ترکیبی LABA/ICS بالاترین رتبه را داشت، با میانگین بهبودی 3.89- واحد در شش ماه (95% فاصله معتبر (CrI): 4.70- تا 2.97-) و 3.60- در 12 ماه (95% CrI؛ 4.63- تا 2.34-) نسبت به دارونما. LAMAها و LABAها طی شش ماه به ترتیب با تفاوت‌های میانگین 2.63- (95% CrI؛ 3.53- تا 1.97-) و 2.29- (95% CrI؛ 3.18- تا 1.53-) در رتبه‌های دوم و سوم قرار گرفتند. کورتیکواستروئیدهای استنشاقی در رتبه چهارم جای داشتند (MD: -2.00؛ 95% CrI؛ 3.06- تا 0.87-). تفاوت‌های کلاس درمانی میان LABA؛ LAMA و ICS در 12 ماه چندان واضح و برجسته نبود. اینداکترول و آکلیدینیوم تا حدودی بالاتر از دیگر اعضای کلاس خود قرار گرفتند و فورموترول 12 میکروگرم، بودزوناید 400 میکروگرم و ترکیب فورموترول/مومتازون درون کلاس‌های خود رتبه پائین‌تری به دست آوردند. بازه‌ها و رتبه‌بندی قابل قبول هم برای کلاس‌های دارویی و هم برای درمان‌های منفرد به میزان قابل توجهی همپوشانی داشتند.
Trough FEV
1
داده‌های Trough FEV
1
برای 46 مطالعه (47,409 = n) در دسترس بودند. در شش ماه، 41 مقایسه جفتی میان 20 درمان در 31 مطالعه انجام شد (29,271 = n). در مورد SGRQ، ترکیب LABA/ICS نسبت به دارونما بالاترین رتبه را داشت، با میانگین بهبودی 133.3 میلی‌لیتر در شش ماه (95% CrI؛ 100.6 تا 164.0) و کمی کمتر در 12 ماه (تفاوت میانگین (MD): 100؛ 95% CrI؛ 55.5 تا 140.1). LAMAها (MD: 103.5؛ 95% CrI؛ 81.8 تا 124.9) و LABAها (MD: 99.4؛ 95% CrI؛ 72.0 تا 127.8) نتایج تقریبا یکسانی را در شش ماه نشان دادند، ICSها چهارمین رتبه را در کلاس خود کسب کردند (MD: 65.4؛ 95% CrI؛ 33.1 تا 96.9). مانند SGRQ، تفاوت‌های اولیه میان کلاس‌های درمانی در 12 ماه چندان برجسته نبودند. اینداکترول و سالمترول/فلوتیکازون در کلاس خود، رتبه کمی بهتر نسبت به دیگر داروها کسب کرده و فورموترول 12، آکلیدینیوم، بودزوناید و ترکیب فورموترول/بودزوناید درون کلاس‌های خود رتبه پائین‌تری به دست آوردند. تمام بازه قابل قبول برای رتبه‌بندی‌های فردی گسترده بود.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.