انجام تست ژنتیک برای پیش‌بینی و پیشگیری از بروز بثورات پوستی شدید ناشی از داروها

سوال مطالعه مروری

هدف این مرور کاکرین آن بود که بداند انجام تست ژنتیکی برای ژنوتیپ‌های خاص (به عنوان مثال وجود یا عدم وجود یک واریانت ژنی خاص) پیش از تجویز داروها می‌تواند از بروز واکنش‌های پوستی جدی در افراد مصرف‌کننده داروهایی که باعث بروز واکنش‌های حساسیتی نوع تاخیری می‌شوند (یعنی، بثورات آلرژیک پوستی تا شش هفته پس از مصرف داروی تجویز شده)، پیشگیری کند یا خیر. افرادی که این نوع تست را انجام دادند با افرادی مقایسه شدند که آن را انجام ندادند. برای یافتن همه مطالعات مرتبط جست‌وجو کردیم تا بتوانیم آنها را برای پاسخ به این سوال آنالیز کنیم، اما فقط یک مطالعه را یافتیم.

پیشینه

انواع مختلف داروها می‌توانند عوارض ناخواسته‌ای ایجاد کنند، که شامل بثورات پوستی می‌شوند. این واکنش‌ها اغلب بثورات پوستی خفیف هستند؛ با این حال، به ندرت (اما احتمالا) دارو ممکن است باعث جدا شدن پوست، تب، و درگیری اندام‌های داخلی شود، که می‌تواند تهدید کننده زندگی باشد. موارد شدید ممکن است نیاز به بستری شدن در بیمارستان و درمان در بخش‌های تخصصی سوختگی داشته باشند. کاملا مشخص نیست که این واکنش‌ها چگونه رخ می‌دهند و کدام افراد در معرض افزایش خطر ابتلا به این واکنش‌ها قرار دارند، اما مشخص است که عوامل ژنتیکی ممکن است در آن نقش داشته باشند. تحقیقاتی در مورد استفاده از تست‌های ژنتیکی ساده برای پیش‌بینی بروز این واکنش‌ها و در نتیجه پیشگیری از آنها انجام شده‌اند.

ویژگی‌های مطالعه

فقط یک مطالعه مرتبط را پیدا کردیم. مطالعه مذکور شامل 1956 شرکت‌کننده بزرگسال بودند، که 74% از آنها مرد بوده، آزمایش HIV-نوع 1 مثبت داشته و واجد شرایط برای شروع درمان ضد-رتروویروسی بسیار فعال از جمله دارویی به نام آباکاویر بودند. (ضد-رتروویروس‌ها یک کلاس دارویی هستند که برای درمان بیماران مبتلا به عفونت HIV استفاده می‌شوند.) محدوده سنی شرکت‌کنندگان از 18 تا 77 سال متغیر بود؛ میانگین سنی آنها 42 سال گزارش شد. شرکت‌کنندگان از 19 کشور در سراسر جهان در 265 مرکز مراقبت‌های سلامت (مانند بیمارستان‌ها، کلینیک‌ها) وارد شدند. این مطالعه بررسی کرد که آیا موارد زیر می‌توانند نرخ واکنش‌های جدی پوستی را به آباکاویر کاهش دهند یا خیر: آزمایش ژنتیکی برای نشانگر ژنتیکی HLA-B*57:01 پیش از تجویز آباکاویر (یعنی تست آینده‌نگر) در مقابل عدم انجام آزمایش ژنتیکی آینده‌نگر برای HLA-B*57: 01. HLA-B*57:01 به عنوان کلیدی در ایجاد واکنش‌های پوستی شدید به داروی ضد-رتروویروسی HIV، آباکاویر شناخته شده است. به شرکت‌کنندگانی که آزمایش ژنوتیپ آنها مثبت بود، آباکاویر داده نشد؛ در عوض، یک درمان ضد-رتروویروسی متفاوت دریافت کردند. این مطالعه شش ماه به طول انجامید و هر شرکت‌کننده به مدت شش هفته تحت نظر قرار گرفت. GlaxoSmithKline، شرکت تولید کننده آباکاویر، بودجه این مطالعه را تامین کرد. شرکت‌کنندگان کنترل پس از دریافت آباکاویر به عنوان مراقبت استاندارد، آزمایش فارماکوژنتیک HLA-B*5701 را انجام دادند.

نتایج کلیدی

تنها مطالعه وارد شده داده‌ها را برای همه شرکت‌کنندگان گزارش نکرد، و ارزیابی بالینی حساسیت مفرط (HSS) در زمان ورود به مطالعه، در ابتدا (روز اول) و در هفته‌های یک، دو و شش، بدون استفاده از معیارهای از پیش تعریف‌شده انجام شد. اینها می‌توانند منابع مهم سوگیری باشند و بنابراین کیفیت شواهد در حد متوسط ارزیابی شد. داده‌های موجود نشان دادند که غربالگری آینده‌نگر HLA-B*57:01 احتمالا بروز واکنش حساسیت مفرط به آباکاویر (شامل، اما نه محدود به، پیامدهای ثانویه سندرم حساسیت بیش از حد (HSS) و سندرم استیونز-جانسون (SJS) یا نکرولیز توکسیک اپیدرمال (TEN) (یعنی واکنش‌های پوستی شدید و تاول‌دار ناشی از داروها) را کاهش می‌دهد.

بر اساس این نتایج، انتظار داریم که از هر 1000 نفری که غربالگری آینده‌نگر فارماکوژنتیک را انجام ندادند (یعنی غربالگری برای ارزیابی نحوه پاسخ فرد به یک داروی خاص)، 78 نفر دچار واکنش حساسیت بیش از حد شامل SJS/TEN (ارزیابی بالینی) می‌شوند، در مقایسه با 22 تا 52 نفر که غربالگری فارماکوژنتیک آینده‌نگر را برای آزمایش HLA-B*57:01 انجام دهند.

علاوه بر این، انتظار داریم که از هر 1000 نفری که غربالگری فارماکوژنتیک آینده‌نگر (مراقبت استاندارد) را انجام ندهند، 27 نفر واکنش حساسیت مفرط شامل SJS/TEN (تائید شده از نظر ایمنی) می‌شوند، در مقایسه با هیچ شرکت‌کننده‌ای که غربالگری آینده‌نگر فارماکوژنتیک برای آزمایش HLA-B*57:01 داشتند. تست پچ روی پوست 6 تا 10 هفته پس از تشخیص بالینی، تائید ایمنی را ارائه داد.

این مطالعه دیگر پیامدهای مورد نظر را گزارش نکرد.

شواهد تا جولای 2018 به‌روز است.

کیفیت شواهد

مطالعه وارد شده با کیفیت متوسط ارزیابی شد. برخی از بیماران از مطالعه خارج شدند و در آنالیزها قرار نگرفتند، و محققی که واکنش‌های HSS را تشخیص داد از معیارهای بالینی از پیش تعریف‌شده حساسیت استفاده نکرد. این مسائل باعث شد که سطح قطعیت شواهد را کاهش دهیم.

نتیجه‌گیری‌های نویسندگان: 

غربالگری آینده‌نگر برای HLA-B*57:01 احتمالا واکنش‌های شدید حساسیت بیش از حد پوستی به آباکاویر را در بیماران مبتلا به HIV-نوع 1 کاهش می‌دهد. با این حال، این نتایج فقط بر اساس یک مطالعه است، که در معرض خطر بالای سوگیری ریزش نمونه و تشخیص قرار داشت.

پیامدهای اولیه (بروز بثورات پوستی شدید با نشانه‌های سیستمیک و اثرات طولانی-مدت) توسط کارآزمایی ارزیابی نشدند، و فقط یکی از پیامدهای ثانویه مرور اندازه‌گیری شد (واکنش حساسیت مفرط)؛ بنابراین، هیچ شواهدی را در رابطه با بستری شدن، مرگ‌ومیر، یا بیماری‌های طولانی-مدت ناشی از آسیب دارویی پیدا نکردیم.

هیچ شواهد واجد شرایطی را در مورد تست ژنتیکی برای بثورات پوستی شدید ناشی از دارو در رابطه با داروها و کلاس‌های مختلف دارویی نیافتیم. انجام کارآزمایی‌های بالینی بیشتر بر اساس دیگر داروها، و در جمعیت‌های مختلف بیماران، برای توصیه به تغییر سیاست‌ها در جهت بهبود پیشگیری از بروز واکنش‌های نامطلوب پوستی به درمان‌های دارویی مفید خواهد بود.

خلاصه کامل را بخوانید...
پیشینه: 

واکنش‌های پوستی ناشی از مصرف دارو با طیف وسیعی از نشانه‌های بالینی، از بثورات پوستی خفیف ماکولوپاپولار تا بثورات پوستی تاول‌دار بالقوه کشنده - مانند سندرم استیونز-جانسون (Stevens-Johnson syndrome; SJS) یا نکرولیز توکسیک اپیدرمال (toxic epidermal necrolysis; TEN) - که ممکن است منجر به مرگ بیمار شود، ظاهر می‌شوند. واکنش‌های خفیف‌تر ممکن است دردسرساز بوده و منجر به تبعیت کمتر بیمار از رژیم درمانی خود شوند. پاتوژنز این واکنش‌های دارویی هنوز به‌طور کامل شناخته نشده است؛ با این حال، شواهدی وجود دارد که انجام آزمایش ژنتیکی پیش از درمان ممکن است به پیش‌بینی و پیشگیری از این واکنش‌ها در برخی موارد کمک کند.

اهداف: 

ارزیابی تاثیرات غربالگری آینده‌نگر فارماکوژنتیک (pharmacogenetic) برای کاهش بروز واکنش‌های پوستی مرتبط با دارو در جمعیت بیمار.

روش‌های جست‌وجو: 

بانک‌های اطلاعاتی زیر را تا جولای 2018 جست‌وجو کردیم: پایگاه ثبت تخصصی گروه پوست در کاکرین؛ CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase، و LILACS. پنج پایگاه ثبت کارآزمایی را جست‌وجو کرده، و فهرست منابع مطالعات وارد شده و مرورهای مرتبط را برای یافتن منابع بیشتر در زمینه کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) مرتبط بررسی کردیم.

معیارهای انتخاب: 

RCTهایی را از شرکت‌کنندگانی وارد کردیم که غربالگری آینده‌نگر فارماکوژنتیک را برای تعیین واریانت‌های ژنتیکی مرتبط با واکنش‌های حساسیت بیش از حد، در مقایسه با کسانی که غربالگری آینده‌نگر فارماکوژنتیک نداشتند، انجام دادند. شرکت‌کنندگانی را در هر شرایطی، از هر سن، جنسیت و قومیت وارد کردیم، که داروهای مسبب ایجاد واکنش‌های حساسیت بیش از حد نوع تاخیری دریافت کردند.

گردآوری و تجزیه‌وتحلیل داده‌ها: 

از روش‌های استاندارد روش‌شناسی (methodology) مورد نظر کاکرین استفاده کردیم. برای ارزیابی مطالعات جهت ورود به مرور، دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم، تمامی عناوین و چکیده‌های مقالات شناسایی شده را توسط جست‌وجوها غربالگری کردند. از آنجا که فقط یک مطالعه وجود داشت، بسیاری از تحلیل‌های برنامه‌ریزی‌شده برای داده‌ها، قابل اجرا در این مرور نبودند. برای ارزیابی کیفیت مطالعه وارد شده از سیستم درجه‌‏بندی توصیه‏، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) بهره بردیم.

پیامدهای اولیه این مرور، بروز بثورات شدید پوستی با نشانه‌های سیستمیک (مانند تب و درگیری چند عضو)، و تاثیرات طولانی-مدت (مانند زخم پلک‌ها یا بافت ریه) بودند. پیامدهای ثانویه عبارت بودند از بستری شدن در بیمارستان برای واکنش‌های پوستی ناشی از دارو، واکنش‌های پوستی تاول‌زا (مانند SJS، سندرم حساسیت بیش از حد (hypersensitivity syndrome; HSS)) و مرگ‌ومیر.

نتایج اصلی: 

یک مطالعه، که یک کارآزمایی تصادفی‌سازی شده، دوسو-کور، کنترل شده، و چند-مرکزی بود، معیارهای ورود را برآورده کرد. این کارآزمایی شامل 1956 شرکت‌کننده بزرگسال (74% مرد، با میانگین سنی 42 سال) در 265 مرکز (مراکز پزشکی، بیمارستان‌ها، کلینیک‌های سرپایی) در 19 کشور در سراسر جهان بود که به HIV-نوع 1 آلوده بوده و قبلا آباکاویر (abacavir) دریافت نکرده بودند. شرکت‌کنندگانی که نیاز بالینی به درمان با یک رژیم دارویی ضد-رتروویروسی حاوی آباکاویر داشتند، به‌طور تصادفی تحت انجام غربالگری آینده‌نگر با آنتی‌ژن لوکوسیت انسانی (human leukocyte antigen; HLA) کلاس I، لوکوس B، آلل 57:01 (HLA-B*57:01) (گروه غربالگری آینده‌نگر) پیش از آغاز این درمان، یا انجام یک رویکرد مراقبت استاندارد از مصرف آباکاویر بدون غربالگری آینده‌نگر HLA-B*57:01 (گروه کنترل) قرار گرفتند. برای شرکت‌کنندگانی که آزمایش HLA-B*57:01-مثبت داشتند، آباکاویر تجویز نشد؛ در عوض، درمان ضد-رتروویروسی را دریافت کردند که شامل آباکاویر نبود. گروه کنترل، تست فارماکوژنتیک HLA-B*57:01 گذشته‌نگر را انجام دادند. طول دوره کارآزمایی شش ماه بود. هر شرکت‌کننده به مدت شش هفته تحت نظر قرار گرفت. ارزیابی‌ها در زمان ورود به مطالعه، در ابتدا (روز اول درمان با آباکاویر)، و در هفته‌های یک، دو، و شش انجام شدند. این مطالعه توسط شرکت تولید کننده آباکاویر، یعنی GlaxoSmithKline، تامین مالی شد.

این مطالعه هیچ یک از پیامدهای اولیه را ارزیابی نکرده، و هیچ یک از پیامدهای ثانویه را به‌تنهایی اندازه‌گیری نکرد. با این حال، پیامد واکنش (به‌طور مشخص شدید) حساسیت مفرط را ارزیابی کرد که شامل (اما نه محدود به) پیامدهای ثانویه HSS و SJS/TEN بود.

این مطالعه نشان داد که غربالگری آینده‌نگر HLA-B*57:01 احتمالا بروز واکنش حساسیت مفرط به آباکاویر را کاهش می‌دهد. بروز واکنش HSS تشخیص داده شده به صورت بالینی به آباکاویر در بازوی غربالگری کمتر بود (خطر نسبی (RR): 0.43؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.28 تا 0.67؛ 1650 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط)، همانطور که واکنش HSS که از نظر ایمنی تائید شده بود نیز کمتر بود (RR: 0.02؛ 95% CI؛ 0.00 تا 0.37؛ 1644 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط). یک نتیجه مثبت از تست پچ اپی‌کوتانئوس (epicutaneous patch) که شش تا ده هفته پس از تشخیص بالینی انجام شد، تائیدیه ایمونولوژیک را ارائه داد.

به‌طور کلی، این مطالعه خطر پائین سوگیری (bias) را در پنج حوزه از هفت حوزه نشان می‌دهد. خطر بالای سوگیری تشخیص وجود داشت زیرا واکنش‌های حساسیت مفرط توسط محقق اصلی در محل ورود بیماران به مطالعه و بدون استفاده از معیارهای بالینی از پیش تعریف شده تشخیص داده شدند. اگرچه به دلیل حذف شرکت‌کنندگان دارای پیگیری ناقص از تحلیل‌ها، خطر بالایی از سوگیری ریزش نمونه (attrition bias) نیز وجود داشت، نویسندگان مجموعه‌ای را از تحلیل‌های حساسیت بر اساس جمعیت قصد درمان (intention-to-treat) انجام دادند که نتایج سازگاری را با آنالیز اولیه نشان داد. کیفیت مطالعه را با استفاده از معیارهای GRADE با کیفیت متوسط ارزیابی کردیم.

یادداشت‌های ترجمه: 

این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.

Tools
Information