پیشینه
کلانژیت اسکلروزان اولیه یک بیماری است که مجاری صفراوی را تحت تاثیر قرار می‌دهد. مجاری صفراوی، لوله‌هایی هستند که صفرای تولید شده را توسط سلول‌های کبدی انتقال می‌دهند. کلانژیت اسکلروزان اولیه یک بیماری نسبتا ناشایع است، که از هر 10,000 نفر، 1 نفر به آن مبتلا می‌شود. این بیماری در مردان شایع‌تر است، و بیشتر افراد در سنین 30 تا 50 سالگی تشخیص داده می‌شوند. کلانژیت اسکلروزان اولیه می‌تواند منجر به آسیب کبدی، نارسایی کبدی، و سرطان مجرای صفراوی شده و طول عمر فرد را کاهش دهد. درمان‌های طبی مختلفی برای کلانژیت اسکلروزان اولیه آزمایش شده‌اند. بهترین راه برای درمان این بیماران نامشخص است. با جست‌وجوی مطالعات موجود درباره این موضوع، به دنبال حل این مساله بودیم. تمام کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده‌ای را وارد کردیم که نتایج خود را تا فوریه 2017 گزارش کردند. فقط کارآزمایی‌هایی را وارد کردیم که در آنها شرکت‌کنندگان، قبلا پیوند کبد دریافت نکرده بودند. به غیر از استفاده از روش‌های استاندارد کاکرین، که اجازه مقایسه فقط دو درمان را در یک زمان می‌دهند (مقایسه مستقیم)، استفاده از یک روش پیشرفته را برنامه‌ریزی کردیم که اجازه مقایسه انواع درمان‌های مختلف را می‌دهد که به‌طور جداگانه در کارآزمایی‌ها مقایسه شدند (متاآنالیز شبکه‌ای). با این حال، به دلیل ماهیت اطلاعات موجود، نتوانستیم تعیین کنیم که نتایج متاآنالیز شبکه‌ای قابل اعتماد بودند یا خیر. بنابراین، به جای آن از روش‌های استاندارد کاکرین استفاده کردیم.
ویژگی‌های مطالعه
تعداد 22 کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده را با مجموع 2211 شرکت‌کننده شناسایی کردیم که معیارهای ورود را داشتند. شرکت‌کنندگان در این کارآزمایی‌ها به‌طور تصادفی به 13 درمان مختلف تقسیم شدند. در اکثر کارآزمایی‌ها، دارونما (درمان ساختگی) به عنوان یکی از درمان‌ها ارائه شد. کارآزمایی‌ها به غیر از تایید کلانژیت اسکلروزان اولیه، شواهدی از عدم جریان صفرا، که نشانگر اولیه کلانژیت اسکلروزان اولیه است، عدم وجود نارسایی کبد، و عدم وجود سرطان، محدودیت‌های کمی را اعمال کردند. با این حال، فقط 11 کارآزمایی (706 شرکت‌کننده) اطلاعات مورد نظر ما را ارائه دادند. کارآزمایی‌های باقی‌مانده، که در افراد مبتلا به کلانژیت اسکلروزان اولیه انجام شدند، درمان‌های مختلف را مقایسه کردند اما اطلاعات مهمی را در مورد مرگ‌ومیرها، عوارض، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت، نارسایی کبدی، پیوند کبد یا سرطان گزارش نکردند. شرکت‌کنندگان در اکثر این کارآزمایی‌ها فقط به مدت سه ماه تا سه سال تحت نظر بودند. فقط سه کارآزمایی شرکت‌کنندگان کارآزمایی را به مدت بیش از سه سال پیگیری کردند.
منابع تامین مالی : پانزده کارآزمایی‌ها منبع مالی خود را گزارش کردند؛ سه مورد از آنها توسط سازمان‌هایی بدون داشتن منفعت در نتایج کارآزمایی، و 12 مورد به طور نسبی یا کامل توسط شرکت‌های داروسازی تامین شدند.
نتایج کلیدی
تفاوت در مزایای بالینی مهم مانند کاهش مورتالیتی (مرگ) در حداکثر دوره پیگیری، بهبود کیفیت زندگی مرتبط با سلامت، کاهش نیاز به پیوند کبد، یا کاهش در ایجاد کلانژیوکارسینوما در همه مقایسه‌ها غیر دقیق بودند. دیگر مزایای بالینی مهم مانند نسبت بروز همه بدخیمی‌ها، سرطان کولورکتال، بیماری کبدی جبران نشده، زمان لازم تا بروز بیماری کبدی جبران نشده، و زمان لازم تا پیوند کبد و نیاز به کوله سیستکتومی در هیچ کارآزمایی در قالبی گزارش نشدند که بتوان آنها را به گونه‌ای تجزیهوتحلیل کرد که امکان مقایسه بین درمان‌های مختلف را فراهم کند. در حال حاضر هیچ شواهدی نشان نمی‌دهد که هر گونه درمان طبی برای کلانژیت اسکلروزان اولیه موثر باشد. نیاز فوری به شناسایی یک درمان طبی موثر برای بیماران مبتلا به کلانژیت اسکلروزان اولیه با انجام کارآزمایی‌ها بالینی تصادفی‌سازی شده و به خوبی طراحی شده وجود دارد.
کیفیت شواهد
سطح کیفیت کلی شواهد بسیار پائین بود، و همه کارآزمایی‌ها خطر سوگیری بالایی داشتند، به این معنی که احتمال نتیجه‌گیری اشتباه (تخمین زیاد منفعت یا تخمین اندک آسیب‌های یک درمان نسبت به دیگری) به دلیل روشی که کارآزمایی‌ها انجام شدند، وجود داشت.
شواهد در حال حاضر برای نشان دادن تفاوت در معیارهای اثربخشی مانند مورتالیتی، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت، سیروز، یا پیوند کبد بین هر مداخله فعال دارویی و عدم مداخله کافی نیست. با این حال، کارآزمایی‌ها در معرض خطر سوگیری بوده و شامل تعداد کمی از شرکت‌کنندگان بودند، دوره‌های پیگیری کوتاهی داشتند، و پیامدهای بالینی کمی را گزارش کردند. نیاز فوری به شناسایی یک درمان طبی موثر برای کلانژیت اسکلروزان اولیه از طریق RCTهایی با طراحی خوب با دوره پیگیری کافی وجود دارد که هدف آن شناسایی تفاوت‌ها در پیامدهای مهم برای افراد مبتلا به کلانژیت اسکلروزان اولیه باشد.
کلانژیت اسکلروزان اولیه (primary sclerosing cholangitis) یک بیماری مزمن کبدی کلستاتیک است که با بدخیمی‌های هپاتوبیلیاری و کولورکتال همراه است، و می‌تواند منجر به بروز سیروز کبدی و عوارض آن شود. درمان دارویی مطلوب برای بیماران مبتلا به کلانژیت اسکلروزان اولیه، بحث‌برانگیز باقی مانده است.
بررسی مزایا و مضرات قابل مقایسه مداخلات دارویی مختلف در افراد مبتلا به کلانژیت اسکلروزان اولیه از طریق یک متاآنالیز شبکه، و رتبه‌بندی مداخلات دارویی موجود بر اساس بی‌خطری (safety) و اثربخشی آنها. با توجه به اینکه ارزیابی مشابه بودن اصلاح کننده‌های تاثیر بالقوه در مقایسه‌ها ممکن نبود، متاآنالیز شبکه را انجام ندادیم، بلکه به جای آن از روش‌های استاندارد کاکرین استفاده کردیم.
هنگامی که کارآزمایی‌ها شروع به ارائه توصیف کافی از اصلاح‌کننده‌های تاثیر بالقوه می‌کنند، سعی خواهیم کرد متاآنالیز شبکه را انجام دهیم.
برای شناسایی کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) در زمینه مداخلات دارویی در درمان کلانژیت اسکلروزان اولیه، به جست‌وجو در CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ Science Citation Index-Expanded؛ پلتفرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت، و پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده تا فوریه 2017 پرداختیم.
فقط RCTها را بدون در نظر گرفتن زبان، وضعیت کورسازی (blinding) یا انتشار وارد کردیم که در آنها شرکت‌کنندگان مبتلا به کلانژیت اسکلروزان اولیه بودند. کارآزمایی‌های شامل شرکت‌کنندگانی را که قبلا پیوند کبد انجام داده بودند، حذف کردیم. هرکدام از مداخلات دارویی مختلف را در مقایسه با دارونما (placebo) یا با یکدیگر در نظر گرفتیم. کارآزمایی‌هایی را حذف کردیم که دوزهای مختلف مداخلات دارویی مختلف یا طول مدت‌های متفاوت درمان را، به جز اورسودئوکسی‌کولیک اسید (ursodeoxycholic acid; UDCA)، مقایسه کردند. از آنجا که UDCA رایج‌ترین دارویی است که برای کلانژیت اسکلروزان اولیه مورد بررسی قرار گرفته، تجزیهوتحلیل دومی را انجام دادیم که در آن دوز UDCA را طبقه‌بندی کردیم.
نسبت شانس (OR) و نسبت نرخ (rate ratio) را با 95% فواصل اطمینان (CI) با استفاده از مدل‌های اثر ثابت (fixed-effect) و اثرات تصادفی (random-effects model) بر اساس آنالیز شرکت‌کنندگان در دسترس با Review Manager، محاسبه کردیم. خطر سوگیری (bias) را مطابق با خطر کنترل شده خطاهای تصادفی (random errors) کاکرین با تجزیهوتحلیل مرحلهای کارآزمایی (trial sequential analysis) بررسی کرده، و کیفیت شواهد را با استفاده از رویکرد درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) ارزیابی کردیم.
ما 22 RCT را شناسایی کردیم که در آنها 1211 شرکت‌کننده به 13 مداخله مختلف تصادفی‌سازی شدند. بیشتر آنها، کارآزمایی‌های کنترل شده با دارونما بودند. کارآزمایی‌ها به غیر از تشخیص قطعی کلانژیت اسکلروزان اولیه، شواهد کلستاز، عدم وجود بیماری کبدی جبران نشده و عدم وجود بدخیمی، محدودیت‌های کمی داشتند. با این حال، برخی کارآزمایی‌ها فقط شرکت‌کنندگان علامت‌دار را وارد کردند، و برخی دیگر شامل شرکت‌کنندگان علامت‌دار و بدون علامت بودند. در مجموع 11 کارآزمایی (706 شرکت‌کننده) داده‌هایی را برای یک یا چند پیامد فراهم کردند. دوره پیگیری در اکثر کارآزمایی‌ها از سه ماه تا سه سال متغیر بود. فقط سه کارآزمایی‌ها پیگیری بیش از سه سال را گزارش کردند. محققان هیچ شواهدی را مبنی بر تفاوت در مزایای بالینی مهم مانند کاهش مورتالیتی در حداکثر دوره پیگیری و بهبود کیفیت زندگی مرتبط با سلامت پیدا نکردند.
پیامدهای اولیه
مورتالیتی:
تخمین اثرگذاری مداخله:
کلشی‌سین در مقابل دارونما: نسبت شانس: 0.44؛ 95% CI؛ 0.04 تا 5.07، شرکت‌کنندگان = 84، یک کارآزمایی؛ پنی‌سیلامین در مقابل دارونما: نسبت شانس: 1.18؛ 95% CI؛ 0.39 تا 3.58، شرکت‌کنندگان = 70، یک کارآزمایی؛ استروئیدها در مقابل دارونما: نسبت شانس: 3.00؛ 95% CI؛ 0.10 تا 90.96، شرکت‌کنندگان = 11، یک کارآزمایی؛ اورسودئوکسی‌کولیک اسید در مقابل دارونما: نسبت شانس: 1.51؛ 95% CI؛ 0.63 تا 3.63، شرکت‌کنندگان = 348، دو کارآزمایی، I
2
= 0%؛ وانکومایسین در مقابل دارونما: قابل تخمین نبود زیرا هیچ رویدادی در هر دو گروه وجود نداشت، شرکت‌کنندگان = 29، یک کارآزمایی.
عوارض جانبی جدی (نسبت): تخمین اثرگذاری مداخله: اینفلیکسیماب در مقابل دارونما: نسبت شانس قابل تخمین نبود (به دلیل صفر بودن تعداد رویداد در هر دو بازو)، شرکت‌کنندگان = 7، یک کارآزمایی؛ استروئیدها در مقابل دارونما: نسبت شانس: 20.00؛ 95% CI؛ 0.93 تا 429.90، شرکت‌کنندگان = 11، یک کارآزمایی؛ وانکومایسین در مقابل دارونما: قابل تخمین نبود زیرا هیچ رویدادی در هر دو گروه وجود نداشت، شرکت‌کنندگان = 29، یک کارآزمایی.
عوارض جانبی جدی (تعداد): تخمین اثرگذاری مداخله: اینفلیکسیماب در مقابل دارونما: نسبت نرخ: 0.80؛ 95% CI؛ 0.02 تا 40.44، شرکت‌کنندگان = 7، یک کارآزمایی؛ پنی‌سیلامین در مقابل دارونما: نسبت نرخ: 13.60؛ 95% CI؛ 0.78 تا 237.83، شرکت‌کنندگان = 70، یک کارآزمایی؛ استروئیدها در مقابل دارونما: نسبت نرخ: 3.32؛ 95% CI؛ 0.71 تا 15.62، شرکت‌کنندگان = 11، یک کارآزمایی.
عوارض جانبی (نسبت): تخمین اثرگذاری مداخله: استروئیدها در مقابل دارونما: نسبت شانس: 20.00؛ 95% CI؛ 0.93 تا 429.90، شرکت‌کنندگان = 11، یک کارآزمایی؛ اورسودئوکسی‌کولیک اسید در مقابل دارونما: نسبت شانس: 1.22؛ 95% CI؛ 0.68 تا 2.17، شرکت‌کنندگان = 198، یک کارآزمایی؛ وانکومایسین در مقابل دارونما: قابل تخمین نبود زیرا هیچ رویدادی در هر دو گروه وجود نداشت، شرکت‌کنندگان = 29، یک کارآزمایی.
عوارض جانبی (تعداد): تخمین اثرگذاری مداخله: سیکلوسپورین در مقابل دارونما: نسبت نرخ: 2.64؛ 95% CI؛ 0.99 تا 7.03، شرکت‌کنندگان = 26، یک کارآزمایی؛ استروئیدها در مقابل دارونما: نسبت نرخ: 3.32؛ 95% CI؛ 0.71 تا 15.62، شرکت‌کنندگان = 11، یک کارآزمایی؛ اورسودئوکسی‌کولیک اسید به اضافه مترونیدازول در مقابل اورسودئوکسی‌کولیک اسید: نسبت نرخ: 2.36؛ 95% CI؛ 0.98 تا 5.71، شرکت‌کنندگان = 71، یک کارآزمایی.
کیفیت زندگی مرتبط با سلامت: اورسودئوکسی‌کولیک اسید در مقابل دارونما: تفاوت میانگین: 1.30؛ 95% CI؛ 5.61- تا 8.21، شرکت‌کنندگان = 198، یک کارآزمایی (مقیاس سلامت عمومی-36 فرم کوتاه (SF)).
پیامدهای ثانویه
مطالعات هیچ شواهدی را مبنی بر وجود تفاوت در مزایای بالینی مانند کاهش در نیاز به پیوند کبد یا کاهش در نسبت بروز کلانژیوکارسینوما ارائه نکردند. یک کارآزمایی کوچک (29 شرکت‌کننده) که وانکومایسین را با دارونما مقایسه کرد، هیچ موردی را از بدخیمی، جبران کبدی، و پیوند کبد را در هر دو گروه پس از یک دوره پیگیری بسیار کوتاه 12 هفته‌ای پس از درمان گزارش نکرد. هیچ یک از کارآزمایی‌ها باقی‌مانده به وضوح دیگر فواید بالینی را مانند کاهش پیشرفت همه بدخیمی‌ها، سرطان کولورکتال، بیماری کبدی جبران نشده، زمان لازم تا بروز بیماری کبدی جبران نشده، زمان لازم تا انجام پیوند کبد، یا نیاز به کوله‌سیستکتومی را گزارش نکردند تا امکان مقایسه بین مداخلات مختلف فراهم شود.
منابع تامین مالی مطالعه: پانزده کارآزمایی منبع بودجه خود را گزارش کردند؛ سه مورد توسط سازمان‌هایی بدون داشتن منفعت در نتایج کارآزمایی، و 12 مورد به طور نسبی یا کامل توسط شرکت‌های دارویی تامین مالی شدند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.