کولیت اولسراتیو چیست؟
کولیت اولسراتیو (ulcerative colitis; UC) یک بیماری التهابی مزمن و عود کننده روده است که معمولا روده بزرگ (کولون) را تحت تاثیر قرار می‌دهد. نشانه‌های آن شامل درد شکمی، اضطرار برای دفع مدفوع، اسهال خونی، کاهش وزن و خستگی هستند. هنگامی که نشانه‌ها متوقف می‌شوند، بیماران خود را در فاز بهبودی قلمداد می‌کنند. کارآزمایی‌های بالینی برای UC به‌طور معمول برای ارزیابی این موضوع انجام می‌شود که یک درمان دارویی، پاسخ بالینی (کاهش نشانه‌های بیماری) یا بهبودی (معمولا طی هشت هفته درمان اندازه‌گیری می‌شود) یا کمک به حفظ یک پاسخ یا بهبودی بالینی را در طول دوره طولانی‌تری از زمان (معمولا پس از یک سال درمان اندازه‌گیری می‌شود) به همراه دارد یا خیر.
تاثیر دارونما (placebo effect) چیست؟
تاثیر دارونما زمانی رخ می‌دهد که یک بیمار، با بهبودی واقعی یا ادراک شده در وضعیت سلامت خود پس از دریافت درمانی ساختگی (غیر فعال) روبه‌رو می‌شود. عواملی که آن را تحت تاثیر قرار می‌دهند، کاملا درک نشده اما ممکن است به دلیل تاثیر روان‌شناختی دریافت درمان باشد تا خود درمان. درک اندازه تاثیر دارونما و عواملی که آن را متاثر می‌کند، مهم است، زیرا نرخ پاسخ به دارونما برای محاسبه تعداد بیماران مورد نیاز برای طراحی یک کارآزمایی بالینی به منظور بررسی درمان دارویی جدید، استفاده می‌شود. هدف ایده‌آل پژوهشگران هنگام طراحی یک کارآزمایی بالینی، به حداقل رساندن اندازه تاثیر دارونما برای شناسایی بهتر تفاوت‌های واقعی میان داروی فعال و درمان ساختگی و با کمترین تعداد بیماران است. این موضوع به آن معنا است که کارآزمایی‌های بالینی که اجرای آنها پُرهزینه است، می‌توانند با تعداد کمتر بیماران، اثربخشی بیشتر، هزینه پائین‌تر و سرانجام ارائه سریع‌تر داروهای جدید به بیماران طراحی شوند.
پژوهشگران چه موضوعی را بررسی کردند؟
پژوهشگران، کارآزمایی‌های منتشر شده تصادفی‌سازی و کنترل شده با دارونما (placebo) را از دسته‌های مختلف داروها در UC مرور کردند تا کمّیت کلی نرخ پاسخ به دارونما و نحوه سنجش نرخ‌های پاسخ را در طول زمان تعیین کنند. هم‌چنین آنها بررسی کردند که چگونه عوامل مربوط به طراحی مطالعه، شرکت‌کنندگان، درمان‌ها یا پیامد‌ها، نرخ‌های دارونما را در کارآزمایی‌های UC تحت تاثیر قرار می‌دهند. متون علمی پزشکی تا 1 مارچ 2017 جست‌وجو و آنالیز شدند.
پژوهشگران به چه نتایجی دست یافتند؟
شصت و یک کارآزمایی وارد شدند که 58 فاز القا (5111 بیمار تصادفی‌سازی شده برای دریافت دارونما) و 12 فاز نگهدارنده (1579 بیمار تصادفی‌سازی شده برای دریافت دارونما) را ارزیابی کردند. پژوهشگران دریافتند که نرخ پاسخ به دارونما و بهبودی با آن طبق دسته دارویی تست شده، متفاوت بود، بالاترین نرخ پاسخ به دارونما مربوط به داروهای بیولوژیک (داروهای مهندسی شده به صورت ژنتیکی که از ارگانیسم‌های زنده ساخته شده‌اند) بودند. بالاترین نرخ بهبودی با دارونما در کارآزمایی‌هایی مشاهده شد که آمینوسالیسیلاتها (نوعی از داروهای ضد التهابی) را ارزیابی کردند. پائین‌ترین نرخ پاسخ به دارونما و بهبودی با آن در کارآزمایی‌هایی رخ داد که به ارزیابی کورتیکواستروئیدها (دارو‌هایی که التهاب و سیستم ایمنی را سرکوب می‌کنند) پرداختند. حداقل نمره خونریزی مقعدی برای واجد شرایط بودن مطالعه با افزایش نرخ پاسخ به دارونما مرتبط بود، در مقایسه با مطالعاتی که از نمره خونریزی مقعدی برای واجد شرایط بودن کارآزمایی استفاده نکردند. نقطه زمانی ارزیابی پیامد اولیه، به‌طور قابل‌‌توجهی با نرخ بهبودی با دارونما ارتباط داشت، برای مثال، هر یک هفته افزایش در ارزیابی نقطه پایانی (endpoint)، با افزایش نرخ بهبودی با دارونما مرتبط بود. ویژگی‌های گوناگونی از طراحی کارآزمایی وجود داشت که با نرخ‌های کمتر پاسخ به دارونما و بهبودی با آن مرتبط بودند. یک یافته کلیدی آن بود که کارآزمایی‌هایی که بیماران مبتلا به بیماری شدیدتر در آندوسکوپی (یعنی التهاب کولون تایید شده در کولونوسکوپی) را در ابتدای کارآزمایی وارد کردند، با نرخ کمتر پاسخ به دارونما و بهبودی با آن همراه بودند، این مساله تایید کننده اهمیت اطمینان عینی از آن است که بیماران وارد شده در کارآزمایی‌های UC، دارای شدت کافی بیماری هستند. طول دوره بیماری بیش از پنج سال پیش از ورود بیمار به کارآزمایی در مقایسه با طول دوره بیماری کمتر یا مساوی با پنج سال، با نرخ پاسخ بسیار کمتر به دارونما همراه بود. پژوهشگران هم‌چنین دریافتند که نرخ دارونما از سال 2008 تا 2015 ثابت مانده است.
برای نتیجه‌گیری می‌توان گفت که نرخ‌های پاسخ به دارونما و بهبودی با آن بر اساس شدت بیماری در آندوسکوپی و نمره خونریزی مقعدی در ابتدای کارآزمایی، کلاس دارویی، طول دوره بیماری، و نقطه زمانی که طی آن پیامد اولیه اندازه‌گیری شد، متفاوت هستند. یافته‌های کلی به پژوهشگرانی که کارآزمایی‌ها را انجام می‌دهند کمک می‌کنند تا مطالعات خود را طراحی کنند، تعداد بیماران مورد نیاز را برای کارآزمایی‌های برنامه‌ریزی شده خود تعیین کنند و هم‌چنین اطلاعات مفیدی را در مورد ویژگی‌های طراحی کارآزمایی ارائه دهند که باید هنگام برنامه‌ریزی برای کارآزمایی‌های جدید در نظر گرفته شوند.
نرخ‌های پاسخ به دارونما و بهبودی با آن بر اساس شدت بیماری در آندوسکوپی و نمره خونریزی رکتال در ابتدای کارآزمایی، کلاس داروی مورد استفاده، طول دوره بیماری، و نقطه زمانی که طی آن پیامد اولیه اندازه‌گیری شد، متفاوت هستند. این مشاهده‌ها، تاثیرات مهمی بر طراحی و انجام کارآزمایی‌های بالینی آینده در UC دارند و برای طراحی کارآزمایی‌ها، تعیین حجم نمونه‌های مورد نیاز و هم‌چنین ارائه اطلاعات مفید درباره ویژگی‌های طراحی کارآزمایی که باید هنگام برنامه‌ریزی کارآزمایی‌های جدید در نظر گرفته شوند، به پژوهشگران راهکار ارائه می‌دهند.
به حداقل رساندن نرخ دارونما (placebo) در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) برای تشخیص موثر تفاوت‌های درمانی میان مداخلات مهم است. از گذشته، نرخ بالای دارونما در کارآزمایی‌های بالینی کولیت اولسراتیو (ulcerative colitis; UC) مشاهده شده است. درک بهتر از عواملی که نرخ دارونما را تحت تاثیر قرار می‌دهند، می‌تواند منجر به طراحی کارآزمایی بالینی آگاهانه‌تری شود.
برای ارزیابی نرخ پاسخ و بهبودی دارونما در RCTهایی که درمان‌های UC را در بیماران بزرگسال ارزیابی می‌کنند، یک مرور سیستماتیک و متاآنالیز انجام شد.
بانک‌های اطلاعاتی الکترونیکی (یعنی MEDLINE؛ EMBASE؛ و CENTRAL) از ابتدا تا 1 مارچ 2017، بدون اعمال محدودیت در زبان نگارش مقاله، جست‌وجو شدند. فهرست منابع و خلاصه مقالات کنفرانس‌های مربوط به جلسات اصلی گاستروانترولوژی نیز برای شناسایی مطالعات بیشتر به صورت دستی جست‌وجو شدند.
RCTهای کنترل شده با دارونما با حضور بیماران بزرگسال مبتلا به UC تحت درمان با کورتیکواستروئیدها، آمینوسالیسیلاتها، سرکوب کننده‌های سیستم ایمنی یا داروهای بیولوژیک واجد شرایط بودند، مشروط بر اینکه ارزیابی ورود و پیامد با استفاده از شاخص فعالیت بیماری کولیت اولسراتیو (Ulcerative Colitis Disease Activity Index; UCDAI) یا امتیاز مایو کلینیک (Mayo Clinic Score)) انجام شده بود. حداقل دوره کارآزمایی، دو هفته برای کارآزمایی‌های القایی و چهار ماه برای کارآزمایی‌های نگهدارنده بود.
یک جفت از نویسندگان به‌طور مستقل از هم، واجد شرایط بودن مطالعه را تعیین کرده و داده‌ها را استخراج کرده، و هر‌گونه اختلاف‌نظری را از طریق اجماع حل کردند. پیامد‌های مورد نظر شامل نسبتی از بیماران با پاسخ و بهبودی بالینی بودند. ویژگی‌های کارآزمایی مانند طراحی، اطلاعات دموگرافیک و سابقه بیماری شرکت‌کنندگان، مداخلات، و معیار ورود به مطالعه و ارزیابی نیز ثبت شدند. کیفیت روش‌شناسی (methodology) مطالعات وارد شده، با استفاده از ابزار خطر سوگیری (bias) کاکرین ارزیابی شد. نرخ‌های تجمعی پاسخ به دارونما و بهبودی با آن و 95% فواصل اطمینان (95% CI)، با بهره‌گیری از مدل نرمال دو جمله‌ای (binomial normal model) محاسبه شدند. مطالعات القای بهبودی و نگهدارنده به‌طور جداگانه تجمیع شدند. تاثیر ویژگی‌ها در سطح مطالعه بر نرخ‌های پاسخ به دارونما و بهبودی با آن، با استفاده از آنالیزهای متارگرسیون تاثیرات مختلط با logitهای نرخ‌های رخداد به عنوان متغیر‌های پیامد، بررسی شدند. ارزیابی نرخ‌های تجمعی دارونما در طول زمان، با به‌کار‌گیری یک متاآنالیز تجمعی بر مبنای تاریخ انتشار مقاله انجام گرفت. سوگیری انتشار (publication bias)، با استفاده از نمودارهای قیفی (funnel plot) بررسی شدند.
تعداد 61 مطالعه وارد شده در فرآیند غربالگری شناسایی شدند که شامل 58 مطالعه فاز القایی (5111 بیمار تصادفی‌سازی شده برای دریافت دارونما) و 12 مطالعه فاز نگهدارنده (1579 بیمار تصادفی‌سازی شده برای دریافت دارونما) بودند. تخمین تجمعی پاسخ دارونما برای کارآزمایی‌های القای درمان، 33% بود (95% CI؛ 30% تا 36%)، در حالی که تخمین تجمعی بهبود دارونما، 12% گزارش شد (95% CI؛ 9% تا 15%). تخمین تجمعی پاسخ دارونما برای کارآزمایی‌های نگهدارنده، 23% به دست آمد (95% CI؛ 19% تا 28%)، در حالی که تخمین تجمعی بهبودی با دارونما، 17% بود (95% CI؛ 10% تا 27%).
مطالعاتی که بیماران مبتلا به بیماری فعال‌تر و تایید شده را به صورت عینی توسط آندوسکوپی وارد کردند، با نرخ پاسخ و بهبودی بسیار کمتر دارونما در مقایسه با کارآزمایی‌هایی همراه بودند که بیماران دچار بیماری کمتر فعال را به کار گرفتند (27% در برابر 4%؛ OR: 2.60؛ 95% CI؛ 1.25 تا 5.42؛ P = 0.01 برای خرده امتیاز آندوسکوپی UCDAI ≥ 1 در برابر ≥ 2 برای بهبودی؛ و 27% در برابر 4%؛ OR: 1.70؛ 95% CI؛ 1.02 تا 2.82؛ P = 0.02 برای خرده امتیاز آندوسکوپی UCDAI بزرگ‌تر یا مساوی یک در برابر بزرگ‌تر یا مساوی دو برای پاسخ دارونما). با توجه به کلاس دارویی، کمترین نرخ پاسخ به دارونما و بهبودی با آن در کارآزمایی‌هایی مشاهده شد که به ارزیابی کورتیکواستروئیدها پرداختند (به ترتیب 23%؛ 95% CI؛ 19% تا 29%؛ و 5%؛ 95% CI؛ 2 تا 11%). کارآزمایی‌های مربوط به داروهای بیولوژیک دارای بالاترین نرخ پاسخ به دارونما بودند (35%؛ 95% CI؛ 30% تا 41%)، در حالی که کارآزمایی‌هایی که به ارزیابی آمینوسالیسیلاتها پرداختند، بالاترین نرخ بهبودی را با دارونما نشان دادند (18%؛ 95% CI؛ 12% تا 24%). طول دوره بیماری بیش از پنج سال پیش از ورود به مطالعه، در مقایسه با طول دوره کمتر یا مساوی پنج سال، با نرخ پاسخ به دارونمای بسیار کمتری همراه بود (به ترتیب 29% در برابر 47%؛ OR: 0.54؛ 95% CI؛ 0.32 تا 0.92؛ P = 0.02). حداقل نمره خونریزی رکتال برای واجد شرایط بودن مطالعه با افزایش نرخ پاسخ به دارونما مرتبط بود، در مقایسه با مطالعاتی که از نمره خونریزی رکتال برای واجد شرایط بودن کارآزمایی استفاده نکردند (به ترتیب 37% در برابر 32%؛ OR: 1.70؛ 95% CI؛ 1.02 تا 2.82؛ P = 0.02). در نهایت، نقطه زمانی ارزیابی پیامد اولیه، به‌طور قابل‌‌توجهی با نرخ بهبودی با دارونما مرتبط بود، برای مثال، هر یک هفته افزایش در ارزیابی نقطه پایانی (endpoint) با 6% افزایش در نرخ بهبودی دارونما ارتباط داشت (OR: 1.06؛ 95% CI؛ 1.02 تا 1.10؛ P = 0.01).
متاآنالیز تجمعی، نشان دهنده افزایش هم‌سو و سازگار در نرخ پاسخ به دارونما از سال 1987 تا 2007 بود (از 13% تا 33%)، اگرچه نرخ‌ها از سال 2008 تا 2015 ثابت باقی ماندند (32% تا 34%). به‌طور مشابه، نرخ‌های بهبودی با دارونما از سال 1987 تا 2007 افزایش یافت (5% تا 14%)؛ اما از سال 2008 تا 2015 ثابت باقی ماند (12% تا 14%). در متارگرسیون، هیچ تفاوتی با اهمیت آماری بین تخمین‌های نقطه‌ای 2007-1987 و 2015-2008، هم برای پاسخ (P = 0.81) و هم برای بهبودی (P = 0.32) با دارونما دیده نشد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.