پیشینه
پیوند کبد گزینه اصلی درمان برای افراد مبتلا به بیماری پیشرفته شدید کبد است. هنگامی که اندام‌ها یا بافت‌ها از یک فرد (اهدا کننده اندام) به فرد دیگر (گیرنده ارگان) پیوند داده می‌شود، بدن دریافت کننده عضو، اندام اهدا شده (یا پیوند) را به عنوان یک عضو خارجی شناسایی کرده و در برابر آن به روشی شبیه به مکانیسم دفاعی طبیعی بدن علیه عفونت (پاسخ ایمنی) پاسخ می‌دهد. این پروسه می‌تواند منجر به رد پیوند و در نهایت، مرگ گیرنده عضو شود. مداخلات دارویی مختلف هم به تنهایی و هم به‌صورت ترکیبی (رژیم درمانی سرکوب کننده سیستم ایمنی) برای پیشگیری از رد پیوند استفاده می‌شوند. ترکیب مداخلات استفاده شده در چند ماه نخست پس از پیوند کبد (رژیم سرکوب کننده سیستم ایمنی القا شده) اغلب با ترکیبی که برای ادامه زندگی بیمار استفاده می‌شود (تقویت سیستم ایمنی)، متفاوت است. مشخص نیست کدام یک از رژیم‌های سرکوب کننده ایمنی پس از پیوند کبد بهتر است. با جست‌وجو برای مطالعات موجود در زمینه این موضوع، به دنبال یافتن بهترین رژیم مختلف نگهدارنده ایمونوساپرسیو بودیم. تمام کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده را تا اکتبر 2016 وارد کردیم. فقط کارآزمایی‌هایی را از شرکت‌کنندگانی انتخاب کردیم که پیش از این تحت پیوند کبد قرار گرفته بودند. کارآزمایی‌هایی را حذف کردیم که شرکت‌کنندگان تحت پیوند چند عضو (به‌عنوان مثال پیوند کبد و کلیه) یا شرکت‌کنندگانی را با رد پیوند اثبات شده بررسی کردند. به غیر از استفاده از روش‌های استاندارد کاکرین، که اجازه می‌دهند فقط دو مداخله را در یک زمان (مقایسه مستقیم) مقایسه کنیم، روش‌های پیشرفته‌ای را نیز به کار گرفتیم که مقایسه بسیاری از مداخلات مختلف را به صورت جداگانه در کارآزمایی‌ها انجام دهیم (متاآنالیز شبکه‌ای).
ویژگی‌های مطالعه
تعداد 26 کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده را با مجموع 3842 شرکت‌کننده شناسایی کردیم. از این تعداد، 23 مورد (3693 شرکت‌کننده) اطلاعاتی را مربوط به یک یا چند پیامد فراهم کردند. این کارآزمایی‌ها عمدتا شرکت‌کنندگانی را وارد کردند که برای نخستین‌بار به دلایل مختلف تحت پیوند کبد قرار گرفتند.
منبع مالی: 14 کارآزمایی توسط شرکت‌های دارویی حمایت مالی شدند که از نتایج کارآزمایی سود می‌برند؛ دو کارآزمایی توسط شرکت‌هایی که از نتایج کارآزمایی سود نمی‌بردند، حمایت مالی شدند؛ و 10 کارآزمایی منابع تامین مالی خود را گزارش نکردند.
کیفیت شواهد
کیفیت کلی شواهد پائین یا بسیار پائین بود، و تمام کارآزمایی‌ها در معرض خطر بالای سوگیری قرار داشتند، بدان معنی است که ممکن است نتیجه‌گیری‌ها به دلیل روش انجام کارآزمایی، منافع مداخله ارائه شده را بیش از حد برآورد کنند یا مضرات آن را دست کم گرفته باشند. علاوه بر این، به دلیل وجود اطلاعات ناکافی، نتایج متاآنالیز شبکه‌ای کاملا قابل اعتماد نیستند.
نتایج کلیدی
چندین داروی مختلف در کارآزمایی‌ها مقایسه شدند. بر اساس نتایج متاآنالیز شبکه‌ای، شواهدی را مبنی بر تفاوت در میزان خطر مرگ‌ومیر یا رد پیوند میان رژیم‌های مختلف سرکوب کننده سیستم ایمنی نیافتیم. در مقایسه مستقیم، بر اساس یافته‌های یک کارآزمایی واحد شامل 222 شرکت‌کننده، خطر مرگ‌ومیر و رد پیوند با تاکرولیموس به همراه سیرولیموس بیشتر از تاکرولیموس به‌تنهایی بود. شواهدی مبنی بر وجود تفاوت میان رژیم‌های مختلف سرکوب کننده ایمنی در درصد افرادی که در آنها عوارض جانبی جدی ایجاد شد، درصد افرادی که دچار هیچ‌گونه عارضه جانبی نشدند، خطر عملکرد ضعیف کلیه نیازمند به دیالیز یا پیوند کلیه (اختلال عملکرد کلیه)، بیماری مزمن کلیه، رد پیوند نیازمند به درمان، و هر گونه رد پیوند وجود نداشت. تعداد عوارض جانبی همراه با سیکلوسپورین A نسبت به بسیاری از رژیم‌های دیگر سرکوب کننده سیستم ایمنی پائین‌تر بود. خطر نیاز به پیوند مجدد با سیکلوسپورین A بالاتر از تاکرولیموس بود. هیچ یک از این کارآزمایی‌ها، تعداد عوارض جانبی جدی، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت، یا هزینه‌ها را گزارش نکردند.
عدم اطمینان معنی‌داری در مورد رژیم درمانی مطلوب سرکوب سیستم ایمنی پس از پیوند کبد، وجود دارد؛ انجام کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده که به خوبی طراحی شوند، مورد نیاز است. کارآزمایی‌های آینده به جای بررسی شرکت‌کنندگان انتخاب شده، باید در افرادی انجام شوند که به‌طور معمول در بالین دیده می‌شوند و پیامدهای مهم بالینی را مانند مرگ‌ومیر، رد پیوند، اختلال عملکرد کلیه، بیماری مزمن کلیه و پیوند مجدد گزارش دهند. چنین کارآزمایی‌هایی باید از تاکرولیموس به عنوان یکی از گروه‌های کنترل استفاده کنند. علاوه بر این، چنین کارآزمایی‌هایی باید به گونه‌ای طراحی شوند که از خطر پائین سوگیری و خطرات پائین خطاهای تصادفی، اطمینان حاصل شود.
براساس شواهدی با کیفیت پائین از یک کارآزمایی کوچک از مقایسه مستقیم، تاکرولیموس به‌همراه سیرولیموس در مقایسه با تاکرولیموس، مورتالیتی و رد پیوند را در حداکثر دوره پیگیری افزایش می‌دهند. براساس شواهدی با کیفیت بسیار پائین از متاآنالیز شبکه‌ای، هیچ شواهدی مبنی بر تفاوت میان رژیم‌های مختلف سرکوب کننده سیستم ایمنی دیده نشد. شواهدی را با کیفیت بسیار پائین از متاآنالیز شبکه‌ای و شواهدی را با کیفیت پائین از مقایسه مستقیم یافتیم که نشان داد سیکلوسپورین A در مقایسه با تاکرولیموس، بیشتر موجب نیاز به پیوند مجدد کبد می‌شود. کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده آینده باید به اندازه کافی قدرت آماری داشته باشند؛ به‌جای شرکت‌کنندگان بسیار انتخابی، روی افرادی انجام شوند که به‌طور معمول در بالین دیده می‌شوند؛ کورسازی (blinding) شده باشند؛ از خروج بیماران یا متقاطع (cross-over) شدن برنامه‌ریزی شده آنها پس از فرآیند تصادفی‌سازی جلوگیری شود؛ و از پیامدهای مهم بالینی مانند مورتالیتی، رد پیوند، نارسایی کلیوی، بیماری مزمن کلیه، و پیوند مجدد استفاده شود. چنین کارآزمایی‌هایی باید از تاکرولیموس به عنوان یکی از گروه‌های کنترل استفاده کنند. علاوه بر این، چنین کارآزمایی‌هایی باید به گونه‌ای طراحی شوند که از خطر پائین سوگیری و خطرات پائین خطاهای تصادفی، اطمینان حاصل شود.
به عنوان بخشی از پروسه پیوند کبد، از رژیم درمانی ایمونوساپرسیو (سرکوب کردن سیستم ایمنی میزبان) استفاده می‌شود تا از رد پیوند ناشی از پاسخ سیستم ایمنی بدن در برابر عضو یا بافت پیوند یافته از فرد دیگری که آنتی‌ژن‌های بافت آن با بافت گیرنده سازگار نیستند، پیشگیری شود. رژیم درمانی مطلوب سرکوب کننده سیستم ایمنی پس از پیوند کبد، نامشخص باقی مانده است.
ارزیابی منافع و مضرات مقایسه‌ای رژیم‌های درمانی مختلف نگهدارنده ایمونوساپرسیو در بزرگسالان تحت پیوند کبد از طریق متاآنالیز شبکه‌ای و رتبه‌بندی رژیم‌های مختلف سرکوب کننده سیستم ایمنی با توجه به بی‌خطری (safety) و کارآیی آنها.
ما CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ Science Citation Index Expanded، پلتفرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت و پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌ها را تا اکتبر 2016 برای شناسایی کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده درباره سرکوب سیستم ایمنی در پیوند کبد جست‌وجو کردیم.
فقط کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده (صرف نظر از زبان، کورسازی (blinding) یا وضعیت انتشار) را در شرکت‌کنندگان بزرگسال تحت پیوند کبد به هر دلیلی (یا پیوند مجدد کبد) انتخاب کردیم. کارآزمایی‌هایی را حذف کردیم که در آنها شرکت‌کنندگان تحت پیوند مولتی‌ویسرال (multivisceral) قرار گرفته یا شرکت‌کنندگانی را با رد پیوند اثبات شده وارد کردند. هر یک از رژیم‌های درمانی مختلف نگهدارنده ایمونوساپرسیو را در مقایسه با یکدیگر در نظر گرفتیم.
بر اساس دستورالعمل واحد پشتیبانی از تصمیم‌گیری مؤسسه ملی سلامت و تعالی مراقبت (National Institute of Health and Care Excellence Decision Support Unit)، متاآنالیز شبکه‌ای را با OpenBUGS با استفاده از روش‌های Bayesian انجام داده و نسبت شانس (OR)، نسبت نرخ (rate ratio)، و نسبت خطر (HR) را با 95% بازه قابل قبول (credible interval; CrI) بر اساس تحلیل موردی قابل دسترس، محاسبه کردیم.
در مجموع 26 کارآزمایی (3842 شرکت‌کننده) را در این مرور وارد کرده، و 23 کارآزمایی (3693 شرکت‌کننده) برای یک یا چند پیامد در این مرور انتخاب شدند. اکثر شرکت‌کنندگان تحت پیوند اولیه کبد قرار گرفتند. تمام کارآزمایی‌ها در معرض خطر بالای سوگیری (bias) قرار داشته، و تمام شواهد دارای کیفیت پائین یا بسیار پائین بودند. علاوه بر این، به دلیل پراکنده بودن داده‌ها شامل کارآزمایی‌های در معرض خطر بالای سوگیری، نمی‌توان به‌طور کامل بر نتایج متاآنالیز شبکه‌ای اعتماد کرد. کارآزمایی‌ها، عمدتا شرکت‌کنندگان تحت پیوند اولیه کبد را با اتیولوژی‌های متنوع انتخاب کردند. دوره پیگیری کارآزمایی‌ها از 3 تا 144 ماه متغیر بود. شایع‌ترین رژیم درمانی نگهدارنده ایمونوساپرسیو که به عنوان کنترل استفاده شد، تاکرولیموس (tacrolimus) بود. بر اساس متاآنالیز شبکه‌ای، هیچ شواهدی مبنی بر تفاوت در مورتالیتی (21 کارآزمایی؛ 3492 شرکت‌کننده) یا رد پیوند (15 کارآزمایی؛ 2961 شرکت‌کننده) در حداکثر دوره پیگیری میان رژیم‌های مختلف نگهدارنده ایمونوساپرسیو وجود نداشت. در مقایسه مستقیم، بر اساس یک کارآزمایی واحد شامل 222 شرکت‌کننده، تاکرولیموس به‌همراه سیرولیموس (sirolimus) در مقایسه با تاکرولیموس، منجر به افزایش مورتالیتی (HR: 2.76؛ 95% CrI؛ 1.30 تا 6.69) و رد پیوند (HR: 2.34؛ 95% CrI؛ 1.28 تا 4.61) در حداکثر دوره پیگیری شد. هیچ شواهدی از تفاوت در نسبتی از افراد مبتلا به عوارض جانبی جدی (1 کارآزمایی؛ 719 شرکت‌کننده)، نسبتی از افراد مبتلا به هر نوع عوارض جانبی (2 کارآزمایی؛ 940 شرکت‌کننده)، نارسایی کلیوی (8 کارآزمایی؛ 2233 شرکت‌کننده)، بیماری مزمن کلیوی (1 کارآزمایی؛ 100 شرکت‌کننده)، رد پیوند (هر نوع) (16 کارآزمایی؛ 2726 شرکت‌کننده)، و رد پیوند نیازمند درمان (5 کارآزمایی؛ 1025 شرکت‌کننده) بین رژیم‌های مختلف نگهدارنده ایمونوساپرسیو وجود نداشت. متاآنالیز شبکه‌ای نشان داد که تعداد عوارض جانبی با سیکلوسپورین A؛ (cyclosporine A) کمتر از بسیاری از رژیم‌های دیگر سرکوب کننده سیستم ایمنی بود (12 کارآزمایی؛ 1748 شرکت‌کننده) و خطر نیاز به پیوند مجدد (13 کارآزمایی؛ 1994 شرکت‌کننده) با سیکلوسپورین A نسبت به تاکرولیموس بالاتر گزارش شد (HR: 3.08؛ 95% CrI؛ 1.13 تا 9.90). هیچ یک از این کارآزمایی‌ها، تعداد عوارض جانبی جدی، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت، یا هزینه‌ها را گزارش نکردند.
منبع مالی: 14 کارآزمایی توسط شرکت‌های دارویی حمایت مالی شدند که از نتایج کارآزمایی سود می‌برند؛ دو کارآزمایی توسط شرکت‌هایی که از نتایج کارآزمایی سود نمی‌بردند، حمایت مالی شدند؛ و 10 کارآزمایی منابع تامین مالی خود را گزارش نکردند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.