پیام‌های کلیدی
• نوعی از ایمونوتراپی که به‌عنوان مهارکننده‌های چک‌پوینت سیستم ایمنی (ICIs) شناخته می‌شود، و از سیستم ایمنی بدن برای مبارزه با بیماری‌ها استفاده می‌کند، نتایج دلگرم کننده‌ای را در درمان برخی سرطان‌ها نشان داده است.
• هفت مطالعه به بررسی ICI ضد-مرگ سلولی برنامه‌ریزی‌شده 1 (anti-PD-1) برای درمان بزرگسالان مبتلا به گلیوبلاستوما (glioblastoma) پرداختند. شش مورد از آنها هیچ مزیتی را نشان ندادند. یک کارآزمایی کوچک بهبودی را در بقای کلی (overall survival; OS) و بقای بدون پیشرفت (progression-free survival; PFS) بیماری نشان داد، اما شواهد بسیار نامشخص است.
• انجام مطالعات باکیفیت بیشتری برای بررسی ترکیبات مختلف از ICI مورد نیاز است.
گلیوبلاستوما چیست؟
گلیوبلاستوما (GBM) شایع‌ترین تومور سرطانی مغز در بزرگسالان است. افراد مبتلا به GBM می‌توانند نشانه‌های مختلفی را از جمله سردرد، تغییر در رفتار و شخصیت، تشنج یا دیگر نشانه‌های مشابه سکته مغزی نشان دهند. این وضعیت می‌تواند در مدت زمان طولانی‌تر یا کوتاه‌تر رخ دهد. بقای کلی بیمار (طول زمان از تاریخ تشخیص یا شروع درمان تا مرگ) حدود 16 ماه است.
درمان براساس خارج کردن هر چه بیشتر تومور با جراحی، و به دنبال آن انجام شیمی‌درمانی و رادیوتراپی است؛ بااین‌حال، این موارد خیلی موثر نیستند، بنابراین نیاز به درمان‌های جایگزین وجود دارد. درمان‌های جدید با استفاده از ایمونوتراپی (مهارکننده‌های چک‌پوینت سیستم ایمنی (ICIs)، یا مسدودکننده‌های چک‌پوینت سیستم ایمنی (ICBs)) نتایج امیدوارکننده‌ای را برای درمان برخی سرطان‌ها، با نرخ‌های پاسخ به درمان خوب، نشان داده‌اند که منجر به بهبود بقای بیمار می‌شود. ICIها التهاب ناخواسته و آسیب به بافت‌های طبیعی را متوقف کرده، و به عنوان یک «ترمز» برای متوقف کردن پاسخ ایمنی بدن عمل می‌کنند. مطالعات اخیر روی بافت تومور از افراد مبتلا به GBM نشان دادند که آنها گیرنده‌هایی دارند که با ICIها تعامل پیدا می‌کنند. ما باید بدانیم که ICIها می‌توانند GBM را درمان کرده و بقای بیمار را بهبود بخشند یا تاثیری ندارند.
ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
هدف ما آن بود که بدانیم دو نوع ICI (ضد-مرگ سلولی برنامه‌ریزی‌شده 1 (anti-PD-1) و لیگاند ضد-مرگ سلولی برنامه‌ریزی‌شده 1 (ضد PD-L1)) در بزرگسالان مبتلا به GBM موثر و بی‌خطر هستند یا خیر.
ما می‌بایست افراد مبتلا به GBM را که به نوع خاصی از درمان پاسخ می‌دهند، از افرادی که پاسخ نمی‌دهند، متمایز کنیم. شناسایی نشانگرهایی که پاسخ به anti-PD-1/anti-PD-L1 را پیش‌بینی می‌کنند، به تعیین اینکه چه‌کسی از این درمان بیشتر سود می‌برد، کمک می‌کند.
ما چه‌کاری را انجام دادیم؟
ما به دنبال مطالعاتی بودیم که به بررسی تاثیرات ICI (مانند نیولوماب (nivolumab) و پمبرولیزوماب (pembrolizumab)) در بزرگسالان مبتلا به GBM پرداختند. نتایج این مطالعات را مقایسه و خلاصه کرده و اعتماد خود را نسبت به این شواهد، براساس عواملی مانند روش‌های انجام و حجم نمونه مطالعه، رتبه‌بندی کردیم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
ما هفت مطالعه را از سال 2019 تا 2023 پیدا کردیم. این مطالعات، درمان anti-PD-1 را در 1953 بیمار مبتلا به GBM تازه تشخیص داده شده (3 مطالعه) و عودکننده (4 مطالعه) بررسی کردند. هر کارآزمایی به مقایسه متفاوتی نگاه داشت، که همین امر از ترکیب داده‌ها پیشگیری کرد. مطالعات مذکور هفت مقایسه زیر را بررسی کردند.
• نیولوماب در مقایسه با بواسیزوماب (bevacizumab)
• نیولوماب به‌علاوه بواسیزوماب با دوز بالا در مقایسه با نیولوماب به‌علاوه بواسیزوماب با دوز پائین
• پمبرولیزوماب به‌علاوه بواسیزوماب در مقایسه با پمبرولیزوماب
• پمبرولیزوماب مورد استفاده در دوره پیش‌از و پس‌از جراحی برای برداشتن تومور در مقایسه با پمبرولیزوماب که فقط پس‌از جراحی استفاده شد
• نیولوماب به‌علاوه رادیوتراپی در مقایسه با تموزولومید به‌علاوه رادیوتراپی
• نیولوماب به‌همراه تموزولومید و رادیوتراپی در مقایسه با تموزولومید به‌علاوه رادیوتراپی
• نیولوماب به‌علاوه تموزولومید در مقایسه با تموزولومید در افراد مسن
نتایج شش کارآزمایی هیچ مزیتی را برای بقای کلی نشان ندادند. یک کارآزمایی نشان داد که پمبرولیزوماب مورد استفاده در دوره پیش‌از و پس‌از جراحی برای برداشتن تومور، در مقایسه با پمبرولیزوماب که فقط پس‌از جراحی استفاده شد، ممکن است بقای کلی بیمار را بهبود بخشد، اما شواهد بسیار نامشخص است.
نتایج شش کارآزمایی هیچ فایده‌ای را برای بقای بدون پیشرفت بیماری (مدت زمانی که پیش‌از شروع مجدد سرطان، فرد تحت درمان است) نشان ندادند. یک کارآزمایی نشان داد که پمبرولیزوماب مورد استفاده در دوره پیش‌از و پس‌از جراحی برای برداشتن تومور در مقایسه با پمبرولیزوماب که فقط پس‌از جراحی استفاده شد، ممکن است بقای بدون پیشرفت بیماری را بهبود بخشد، اما شواهد بسیار نامشخص است.
محدودیت‌های شواهد چه هستند؟
ما به شواهد، فقط اطمینان بسیار پائین تا متوسط داریم زیرا روش‌های انجام مطالعه گاهی نامشخص بودند و بنابراین می‌توانستند ناکافی بوده باشند، و در شش مطالعه، افرادی که پیامدها را ارزیابی کردند، می‌دانستند شرکت‌کنندگان کدام درمان‌ها را دریافت کردند که می‌توانست بر نتایج تاثیر گذاشته باشد. انجام مطالعات باکیفیت برای افزایش اعتماد به یافته‌ها مورد نیاز است.
شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
شواهد تا 8 مارچ 2024 به‌روز است.
در GBM عودکننده، نیولوماب به‌تنهایی احتمالا هیچ فایده‌ای برای بیماران ندارد. براساس شواهدی با قطعیت پائین تا بسیار پائین، anti-PD1 به‌همراه بواسیزوماب ممکن است بی‌اثر باشد. ادجوانت پمبرولیزوماب به‌همراه پمبرولیزوماب ممکن است OS و PFS را بهبود بخشد، اما این نتیجه‌گیری فقط براساس یک کارآزمایی کوچک و شواهدی با قطعیت بسیار پائین است. در GBM تازه تشخیص داده شده، نیولوماب به‌علاوه رادیوتراپی در نوع متیله‌نشده و به‌همراه رادیوتراپی و تموزولومید در نوع متیله‌شده، احتمالا هیچ مزیتی ندارد. در شرکت‌کنندگان مسن‌تر، نیولوماب ادجوانت احتمالا هیچ فایده‌ای ندارد.
گلیوبلاستوما مولتی‌فرم (glioblastoma multiforme; GBM) شایع‌ترین و تهاجمی‌ترین گلیوم در بزرگسالان است (میانه (median) بقا (survival): 16 ماه). ریزمحیط سرکوب‌کننده سیستم ایمنی (immunosuppressive microenvironment) آن، کارایی مهارکننده‌های چک‌پوینت سیستم ایمنی (immune checkpoint inhibitors; ICI) را محدود می‌کند.
ارزیابی تاثیرات ICIهای آنتی‌بادی‌های ضد-مرگ سلولی برنامه‌ریزی‌شده 1 (anti-PD-1) و لیگاند ضد-مرگ سلولی برنامه‌ریزی‌شده 1 (anti-PD-L1) در درمان بزرگسالان مبتلا به گلیومای منتشر.
بانک‌های اطلاعاتی CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase، و پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های بالینی را در 8 مارچ 2024 جست‌وجو کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده (randomised controlled trials; RCTs) را برای ارزیابی بزرگسالان مبتلا به گلیومای منتشر تحت درمان با anti-PD-1/PD-L1 در مقایسه با دارونما (placebo) یا دیگر درمان‌های مورد استفاده به‌تنهایی یا با دیگر ICIها وارد کردیم. پیامدهای اولیه عبارت بودند از بقای کلی (overall survival; OS)، بقای بدون پیشرفت بیماری (progression-free survival; PFS)، و عوارض جانبی جدی (serious adverse events; SAE). پیامدهای ثانویه عبارت بودند از نرخ پاسخ کلی (overall response rate; ORR)، کیفیت زندگی (quality of life; QoL)، و AEهای کمتر جدی.
روش‌های استاندارد کاکرین را دنبال کردیم.
ما هفت RCT را وارد کردیم که درمان anti-PD-1 را در شرکت‌کنندگان مبتلا به گلیومای درجه 4 عودکننده (N = 4) و تازه تشخیص داده‌شده (N = 3) ارزیابی کردند. آنالیز شامل 1953 شرکت‌کننده بودند؛ حجم نمونه از 35 تا 716 متغیر بود. انجام متاآنالیز به‌دلیل ناهمگونی (heterogeneity) و تعداد کم مطالعات امکان‌پذیر نبود. اغلب کارآزمایی در معرض خطر بالای سوگیری (bias) قرار داشتند.
نیولوماب در مقایسه با بواسیزوماب در افراد مبتلا به GBM عودکننده (1 کارآزمایی، 369 شرکت‌کننده)
نیولوماب (nivolumab) احتمالا OS (نسبت خطر (HR): 1.04؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.83 تا 1.30؛ 1.3% بیشتر؛ 95% CI؛ 6.30 کمتر تا 7.80 بیشتر؛ 369 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط) یا PRF؛ (HR: 1.97؛ 95% CI؛ 1.57 تا 2.48؛ 16.40% بیشتر؛ 95% CI؛ 12.40 بیشتر تا 19.00 بیشتر؛ 369 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط) را افزایش نمی‌دهد. شواهد برای SAE بسیار نامشخص است (خطر نسبی (RR): 1.20؛ 95% CI؛ 0.74 تا 1.92؛ 347 شرکت‌کننده). نیولوماب احتمالا ORR را افزایش نمی‌دهد (RR: 0.34؛ 95% CI؛ 0.18 تا 0.63؛ 309 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط)، اما ممکن است وقوع AEهای کمتر جدی را بیشتر نکند (RR: 1.03؛ 95% CI؛ 0.96 تا 1.10؛ 347 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین).
نیولوماب به‌همراه بواسیزوماب با دوز 10 میلی‌گرم/کیلوگرم در مقایسه با نیولوماب به‌همراه بواسیزوماب با دوز 3 میلی‌گرم/کیلوگرم در افراد مبتلا به GBM عودکننده (1 کارآزمایی، 90 شرکت‌کننده)
نیولوماب به‌همراه بواسیزوماب (bevacizumab) با دوز 10 میلی‌گرم/کیلوگرم ممکن است OS را افزایش ندهد (HR: 1.39؛ 95% CI؛ 0.86 تا 2.25؛ 9.90% بیشتر؛ 95% CI؛ 5.20 کمتر تا 18.80 بیشتر؛ 90 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). شواهد برای PFS (HR: 1.23؛ 95% CI؛ 0.78 تا 1.93؛ 5.80% بیشتر؛ 95% CI؛ 8.20 کمتر تا 14.20 بیشتر؛ 90 شرکت‌کننده) و SAE؛ (RR: 1.19؛ 95% CI؛ 0.79 تا 1.79؛ 90 شرکت‌کننده) بسیار نامطمئن است. نیولوماب ممکن است AEهای کمتر جدی را افزایش ندهد (RR: 1.02؛ 95% CI؛ 0.96 تا 1.09؛ شواهد با قطعیت پائین، 90 شرکت‌کننده).
پمبرولیزوماب به‌همراه بواسیزوماب در مقایسه با پمبرولیزوماب در افراد مبتلا به GBM عودکننده (1 کارآزمایی، 80 شرکت‌کننده)
شواهد برای OS (HR: 1.03؛ 95% CI؛ 0.65 تا 1.63؛ 0.30% بیشتر؛ 95% CI؛ 7.60 کمتر تا 2.90 بیشتر؛ 80 شرکت‌کننده)، PFS؛ (HR: 0.97؛ 95% CI؛ 0.61 تا 1.54: 0.40% کمتر؛ 95% CI؛ 9.20 کمتر تا 2.80 بیشتر؛ 80 شرکت‌کننده)، SAE (RR: 1.32؛ 95% CI؛ 0.75 تا 2.42؛ 80 شرکت‌کننده)، و ORR (RR: 12.76؛ 95% CI؛ 0.77 تا 210.27؛ 80 شرکت‌کننده) بسیار نامشخص است. پمبرولیزوماب (pembrolizumab) به‌همراه بواسیزوماب ممکن است AEهای کمتر جدی را افزایش ندهد (RR: 1.04؛ 95% CI؛ 0.96 تا 1.13؛ 80 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین).
پمبرولیزوماب نئوادجوانت (پیش‌از رزکسیون جراحی) و ادجوانت (پس‌از رزکسیون جراحی) در مقایسه با پمبرولیزوماب فقط ادجوانت در افراد مبتلا به GBM عودکننده (1 کارآزمایی، 35 شرکت‌کننده)
شواهد برای OS (HR: 0.39؛ 95% CI؛ 0.17 تا 0.92؛ 25.20% کمتر؛ 95% CI؛ 37.10 کمتر تا 2.10 کمتر؛ 35 شرکت‌کننده)، PFS (HR: 0.43؛ 95% CI؛ 0.20 تا 0.91؛ 30.10% کمتر؛ 95% CI؛ 52.20 کمتر تا 3.60 کمتر، 35 شرکت‌کننده)، و SAE (RR: 1.00؛ 95% CI؛ 0.31 تا 3.28؛ 32 شرکت‌کننده) بسیار نامشخص است.
نیولوماب به‌همراه رادیوتراپی در مقایسه با تموزولومید به‌علاوه رادیوتراپی در افراد مبتلا به GBM متیله‌نشده تازه تشخیص داده شده (1 کارآزمایی، 560 شرکت‌کننده)
نیولوماب به‌علاوه رادیوتراپی احتمالا OS (HR: 1.31؛ 95% CI؛ 1.09 تا 1.58 ماه؛ 8.30% بیشتر؛ 95% CI؛ 2.80 بیشتر تا 12.90 بیشتر؛ 560 شرکت‌کننده) و PFS (HR: 1.38؛ 95% CI؛ 1.15 تا 1.65 ماه؛ 7.50% بیشتر؛ 95% CI؛ 3.60 تا 10.30 بیشتر؛ 560 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط) را بیشتر نمی‌کند. شواهد برای SAE بسیار نامشخص است (RR: 0.87؛ 95% CI؛ 0.65 تا 1.18؛ 553 شرکت‌کننده). این رژیم دارویی ممکن است ORR را افزایش نداده (RR: 1.08؛ 95% CI؛ 0.43 تا 2.69؛ 560 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین) و احتمالا AEهای کمتر جدی را بیشتر نمی‌کند (RR: 1.00؛ 95% CI؛ 0.96 تا 1.04؛ 560 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط). شواهد مربوط به زمان سپری‌شده تا بدتر شدن QoL بسیار نامشخص است (HR: 0.76؛ 95% CI؛ 0.59 تا 0.99؛ 560 شرکت‌کننده).
نیولوماب به‌همراه تموزولومید و رادیوتراپی در مقایسه با دارونما به‌همراه تموزولومید و رادیوتراپی در افراد مبتلا به GBM متیله‌شده تازه تشخیص داده شده (1 کارآزمایی، 716 شرکت‌کننده)
نیولوماب به‌همراه تموزولومید (temozolomide) و رادیوتراپی احتمالا OS (HR: 1.10؛ 95% CI؛ 0.92 تا 1.32؛ 3.50 بیشتر؛ 95% CI؛ 3.80 کمتر تا 9.60 بیشتر؛ 716 شرکت‌کننده) و PFS (HR: 1.10؛ 95% CI؛ 0.92 تا 1.32؛ 3.00 بیشتر؛ 95% CI؛ 3.50 کمتر تا 7.90 بیشتر؛ 716 شرکت‌کننده) را افزایش نداده، و احتمالا SAE (RR: 2.91؛ 95% CI؛ 2.05 تا 4.12؛ 709 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط) را بیشتر می‌کند. این رژیم درمانی AEهای کمتر جدی را افزایش نمی‌دهد (RR: 1.02؛ 95% CI؛ 1.00 تا 1.04؛ 709 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بالا).
ادجوانت نیولوماب به‌همراه تموزولومید در مقایسه با تموزولومید در افراد مسن مبتلا به GBM (1 کارآزمایی، 103 شرکت‌کننده)
نیولوماب به‌همراه تموزولومید احتمالا OS (HR: 0.85؛ 95% CI؛ 0.54 تا 1.33؛ 3.10 کمتر؛ 95% CI؛ 15.80 کمتر تا 3.60 بیشتر؛ 103 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط) و PFS؛ (HR: 0.77؛ 95% CI؛ 0.49 تا 1.19؛ 5.40 کمتر؛ 95% CI؛ 19.10 کمتر تا 2.40 بیشتر؛ 103 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط) را افزایش نمی‌دهد. شواهد برای SAE بسیار نامشخص است (RR: 1.58؛ 95% CI؛ 0.88 تا 2.81؛ 103 شرکت‌کننده). شواهد برای QoL بسیار نامشخص است (نتایج فقط به‌صورت گرافیکی گزارش شدند؛ 103 شرکت‌کننده).
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.