Mensajes clave
• Una forma de inmunoterapia conocida como inhibidores de los puntos de control inmunitario (ICI), que utiliza el sistema inmunitario del cuerpo para combatir las enfermedades, ha mostrado resultados alentadores en el tratamiento de algunos cánceres.
• Siete estudios consideraron anticuerpos ICI contra la proteína 1 de muerte celular programada (anti-PD-1) para el tratamiento de adultos con glioblastoma. Seis de ellos no mostraron beneficios. Un ensayo pequeño mostró una mejoría en la supervivencia global y la supervivencia sin progresión, pero la evidencia es muy incierta.
• Se necesitan más estudios de alta calidad que examinen diferentes combinaciones de ICI.
¿Qué es el glioblastoma?
El glioblastoma (GBM) es el tumor cerebral canceroso más frecuente en los adultos. Las personas diagnosticadas con GBM pueden presentar diversos síntomas, incluida la cefalea, cambios en el comportamiento y la personalidad, convulsiones u otros síntomas similares a los de un ictus. Esto puede ocurrir durante un período más largo o más corto. La supervivencia global (el período de tiempo desde la fecha del diagnóstico o el comienzo del tratamiento hasta la muerte) es de alrededor de 16 meses.
El tratamiento se basa en la extirpación de la mayor parte posible del tumor mediante cirugía, seguida de quimioterapia y radioterapia; sin embargo, éstas no son muy efectivas, por lo que se necesitan tratamientos alternativos. Los nuevos tratamientos que utilizan inmunoterapia (inhibidores de los puntos de control inmunitario [ICI] o bloqueadores de los puntos de control inmunitario [BIC]) han mostrado resultados alentadores para tratar algunos cánceres, con buenas tasas de respuesta, lo que da lugar a una mejor supervivencia. Los ICI detienen la inflamación no deseada y el daño a los tejidos normales, actuando como un "freno" para detener la respuesta inmunitaria del cuerpo. Estudios recientes de tejido tumoral de personas con GBM mostraron que tienen receptores que interactúan con los ICI. Se necesita saber si los ICI pueden tratar el GBM y mejorar la supervivencia de los pacientes.
¿Qué se quiso averiguar?
Se quería averiguar si dos tipos de ICI (contra la proteína 1 de muerte celular programada [anti-PD-1] y contra el ligando 1 de muerte celular programada [anti-PD-L1]) son efectivos y seguros en adultos con GBM.
Es necesario distinguir a las personas con GBM que responderán a un tipo particular de tratamiento de las que no lo harán. La identificación de los marcadores que predicen la respuesta a los anticuerpos anti-PD-1 y anti-PD-L1 ayudará a determinar quién se beneficiará más con este tratamiento.
¿Qué se hizo?
Se buscaron estudios que analizaran los efectos de los ICI (como nivolumab y pembrolizumab) en adultos con GBM. Se compararon y resumieron los resultados de estos estudios y la confianza en la evidencia se evaluó sobre la base de factores como la metodología y el tamaño de los estudios.
¿Qué se encontró?
Se encontraron siete estudios que datan de 2019 a 2023. Los estudios analizaron el tratamiento anti-PD-1 en un total de 1953 personas con GBM recién diagnosticado (tres estudios) y recidivante (cuatro estudios). Cada ensayo examinó una comparación distinta, lo que impidió combinar los datos. Los estudios consideraron las siguientes siete comparaciones.
• Nivolumab versus bevacizumab
• Nivolumab más bevacizumab a dosis alta versus nivolumab más bevacizumab a dosis baja
• Pembrolizumab más bevacizumab versus pembrolizumab
• Pembrolizumab utilizado antes y después de la cirugía para extirpar el tumor versus pembrolizumab utilizado solo después de la cirugía
• Nivolumab más radioterapia versus temozolomida más radioterapia
• Nivolumab más temozolomida más radioterapia versus temozolomida más radioterapia
• Nivolumab más temozolomida versus temozolomida en personas mayores
Los resultados de seis ensayos no mostraron beneficios en la supervivencia global. Un ensayo indicó que el pembrolizumab utilizado antes y después de la cirugía para extirpar el tumor podría mejorar la supervivencia global en comparación con el pembrolizumab utilizado solo después de la cirugía, pero la evidencia es muy incierta.
Los resultados de seis ensayos no mostraron efectos beneficiosos en la supervivencia sin progresión (el período de tiempo que una persona recibe tratamiento antes de que el cáncer comience a volver a crecer). Un ensayo indicó que el pembrolizumab utilizado antes y después de la cirugía para extirpar el tumor podría mejorar la supervivencia sin progresión en comparación con el pembrolizumab utilizado solo después de la cirugía, pero la evidencia es muy incierta.
¿Cuáles son las limitaciones de la evidencia?
Solo se tiene una confianza muy baja a moderada en la evidencia porque los métodos de estudio a veces no estuvieron claros y, por lo tanto, podrían haber sido inadecuados, y en seis estudios, las personas que evaluaron los desenlaces sabían qué tratamientos habían recibido los participantes, lo que podría haber influido en los resultados. Se necesitan estudios de calidad alta para aumentar la confianza en los resultados.
¿Cuál es el grado de actualización de esta evidencia?
La evidencia está actualizada hasta el 8 de marzo de 2024.
En el GBM recidivante, el nivolumab solo probablemente no tiene efectos beneficiosos. El anti-PD-1 más bevacizumab también podría ser ineficaz según evidencia de certeza baja a muy baja. El pembrolizumab neoadyuvante más adyuvante podría mejorar la SG y la SSP, pero se basó en solo un ensayo pequeño y evidencia de certeza muy baja. En el GBM recién diagnosticado, el nivolumab más radioterapia en el GBM no metilado y más radioterapia más temozolomida en el GBM metilado probablemente no tiene efectos beneficiosos. En los participantes de edad avanzada, el nivolumab adyuvante probablemente no tiene beneficios.
El glioblastoma multiforme (GBM) es el glioma más frecuente y agresivo (supervivencia mediana de 16 meses) en los adultos. Su microambiente inmunosupresor limita la eficacia de los inhibidores de los puntos de control inmunitario (ICI).
Evaluar los efectos de los anticuerpos ICI contra la proteína 1 de muerte celular programada (anti-PD-1) y el ligando 1 de muerte celular programada (anti-PD-L1) en el tratamiento de los adultos con glioma difuso.
El 8 de marzo de 2024 se realizaron búsquedas en CENTRAL, MEDLINE, Embase y en registros de ensayos clínicos.
Se incluyeron ensayos controlados aleatorizados (ECA) que evaluaran adultos con glioma difuso tratados con anti-PD-1/PD-L1 en comparación con placebo u otros tratamientos utilizados solos o con otros ICI. Los desenlaces principales fueron la supervivencia global (SG), la supervivencia sin progresión (SSP) y los eventos adversos graves (EAG). Los desenlaces secundarios fueron la tasa de respuesta global (TRG), la calidad de vida (CdV) y los EA menos graves.
Se siguió la metodología estándar de Cochrane.
Se incluyeron siete ECA que evaluaron el tratamiento con anti-PD-1 en participantes con glioma de grado 4 recidivante (n = 4) y recién diagnosticado (n = 3). El análisis incluyó 1953 participantes; los tamaños muestrales variaron de 35 a 716. No fue posible realizar metanálisis debido a la heterogeneidad y al escaso número de estudios. La mayoría de los ensayos tenían un alto riesgo de sesgo.
Nivolumab versus bevacizumab en personas con GBM recidivante (un ensayo, 369 participantes)
El nivolumab probablemente no aumente la SG (cociente de riesgos instantáneos [CRI] 1,04; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,83 a 1,30; 1,3% más; IC del 95%: 6,30 menos a 7,80 más; 369 participantes; evidencia de certeza moderada) ni la SSP (CRI 1,97; IC del 95%: 1,57 a 2,48; 16,40% más; IC del 95%: 12,40 más a 19,00 más; 369 participantes; evidencia de certeza moderada). La evidencia sobre los EAG es muy incierta (razón de riesgos [RR] 1,20; IC del 95%: 0,74 a 1,92; 347 participantes). El nivolumab probablemente no aumente la TRG (RR 0,34; IC del 95%: 0,18 a 0,63; 309 participantes; evidencia de certeza moderada), pero podría no aumentar los EA menos graves (RR 1,03; IC del 95%: 0,96 a 1,10; 347 participantes; evidencia de certeza baja).
Nivolumab más bevacizumab 10 mg/kg versus nivolumab más bevacizumab 3 mg/kg en personas con GBM recidivante (un ensayo, 90 participantes)
El nivolumab más bevacizumab 10 mg/kg podría no aumentar la SG (CRI 1,39; IC del 95%: 0,86 a 2,25; 9,90% más; IC del 95%: 5,20 menos a 18,80 más; 90 participantes; evidencia de certeza baja). La evidencia para la SSP (CRI 1,23; IC del 95%: 0,78 a 1,93; 5,80% más; IC del 95%: 8,20 menos a 14,20 más; 90 participantes) y los EAG (RR 1,19; IC del 95%: 0,79 a 1,79; 90 participantes) es muy incierta. El nivolumab podría no aumentar los EA menos graves (RR 1,02; IC del 95%: 0,96 a 1,09; evidencia de certeza baja; 90 participantes).
Pembrolizumab más bevacizumab versus pembrolizumab en personas con GBM recidivante (un ensayo, 80 participantes)
La evidencia para la SG (CRI 1,03; IC del 95%: 0,65 a 1,63; 0,30% más; IC del 95%: 7,60 menos a 2,90 más; 80 participantes), la SSP (CRI 0,97; IC del 95%: 0,61 a 1,54: 0,40% menos; IC del 95%: 9,20 menos a 2,80 más; 80 participantes), los EAG (RR 1,32; IC del 95%: 0,75 a 2,42; 80 participantes) y la TRG (RR 12,76; IC del 95%: 0,77 a 210,27; 80 participantes) es muy incierta. El pembrolizumab más bevacizumab podría no aumentar los EA menos graves (RR 1,04; IC del 95%: 0,96 a 1,13; 80 participantes; evidencia de certeza baja).
Pembrolizumab neoadyuvante (antes de la resección quirúrgica) y adyuvante (después de la resección quirúrgica) versus pembrolizumab solo adyuvante en personas con GBM recidivante (un ensayo, 35 participantes)
La evidencia para la SG (CRI 0,39; IC del 95%: 0,17 a 0,92; 25,20% menos; IC del 95%: 37,10 menos a 2,10 menos; 35 participantes), la SSP (CRI 0,43; IC del 95%: 0,20 a 0,91; 30,10% menos; IC del 95%: 52,20 menos a 3,60 menos; 35 participantes) y los EAG (RR 1,00; IC del 95%: 0,31 a 3,28; 32 participantes) es muy incierta.
Nivolumab más radioterapia versus temozolomida más radioterapia en personas con GBM no metilado recién diagnosticado (un ensayo, 560 participantes)
El nivolumab más radioterapia probablemente no aumente la SG (CRI 1,31; IC del 95%: 1,09 a 1,58 meses; 8,30% más; IC del 95%: 2,80 más a 12,90 más; 560 participantes) ni la SSP (CRI 1,38; IC del 95%: 1,15 a 1,65 meses; 7,50% más; IC del 95%: 3,60 más a 10,30 más; 560 participantes; evidencia de certeza moderada). La evidencia sobre los EAG es muy incierta (RR 0,87; IC del 95%: 0,65 a 1,18; 553 participantes). Es posible que no aumente la TRG (RR 1,08; IC del 95%: 0,43 a 2,69; 560 participantes; evidencia de certeza baja) y probablemente no aumente los EA menos graves (RR 1,00; IC del 95%: 0,96 a 1,04; 560 participantes; evidencia de certeza moderada). La evidencia del tiempo transcurrido hasta el deterioro de la CdV es muy incierta (CRI 0,76; IC del 95%: 0,59 a 0,99; 560 participantes).
Nivolumab más temozolomida más radioterapia versus placebo más temozolomida más radioterapia en personas con GBM metilado recién diagnosticado (un ensayo, 716 participantes)
El nivolumab más temozolomida más radioterapia probablemente no aumenta la SG (CRI 1,10; IC del 95%: 0,92 a 1,32; 3,50 más; IC del 95%: 3,80 menos a 9,60 más; 716 participantes) ni la SSP (CRI 1,10; IC del 95%: 0,92 a 1,32; 3,00 más; IC del 95%: 3,50 menos a 7,90 más; 716 participantes), y probablemente aumenta los EAG (RR 2,91; IC del 95%: 2,05 a 4,12; 709 participantes; evidencia de certeza moderada). No aumenta los EA menos graves (RR 1,02; IC del 95%: 1,00 a 1,04; 709 participantes; evidencia de certeza alta).
Nivolumab adyuvante más temozolomida versus temozolomida en personas mayores con GBM (un ensayo, 103 participantes)
El nivolumab más temozolomida probablemente no aumente la SG (CRI 0,85; IC del 95%: 0,54 a 1,33; 3,10 menos; IC del 95%: 15,80 menos a 3,60 más; 103 participantes; evidencia de certeza moderada) ni la SSP (CRI 0,77; IC del 95%: 0,49 a 1,19; 5,40 menos; IC del 95%: 19,10 menos a 2,40 más; 103 participantes; evidencia de certeza moderada). La evidencia con respecto a los EAG es muy incierta (RR 1,58; IC del 95%: 0,88 a 2,81; 103 participantes). La evidencia sobre la CdV es muy incierta (los resultados solo se informaron gráficamente; 103 participantes).
La traducción de las revisiones Cochrane ha sido realizada bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad del Gobierno de España. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con comunica@cochrane.es.