هدف از این مطالعه مروری چه بود؟
هدف از انجام این مرور کاکرین، دانستن این موضوع است که می‌توان دوره درمان ضدسل (ATT) را برای افرادی که به تازگی مبتلا به سل ریوی حساس به دارو تشخیص داده شده‌اند، به کمتر از شش ماه کاهش داد یا خیر. نویسندگان مرور کاکرین تمام مطالعات مربوطه را برای پاسخ دادن به این سوال گردآوری و تجزیهوتحلیل کردند و پنج مطالعه مرتبط را پیدا کردند.
پیام‌های کلیدی
رژيم‌های ATT کوتاه‌شده احتمالا منجر به تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در مرگ‌ومیر، شکست درمان، یا حوادث جانبی جدی در مقایسه با رژیم‌های شش ماهه ATT می‌شوند، اما احتمالا عود سل را افزایش می‌دهند. شش کارآزمایی بزرگ در حال انجام، در حال بررسی این سوال هستند.
چه چیزی در این مرور مورد بررسی قرار گرفت؟
سل یک بیماری عفونی است و سلی که ریه‌ها را تحت تاثیر قرار می‌دهد (سل ریوی)، شایع‌ترین نوع سل در میان بزرگسالان محسوب می‌شود. سل یک مشکل عمومی و عمده سلامت در سراسر جهان است، و در میان بیماری‌های عفونی، علت اصلی مرگ‌ومیر به شمار می‌رود.
افراد مبتلا به سل ریوی در حال حاضر به مدت شش ماه با ترکیبی از داروهایی شامل ایزونیازید (isoniazid)، ریفامپیسین (rifampicin)، اتامبوتول (ethambutol)، و پيرازيناميد (pyrazinamide) به مدت دو ماه، و به دنبال آنها ایزونیازید و ریفامپیسین (با یا بدون اتامبوتول) به مدت چهار ماه تحت درمان قرار می‌گیرند. بسیاری از افراد درمان را کامل نمی‌کنند یا داروهای خود را به دلیل طولانی بودن درمان، یا به دلیل عوارض جانبی دارو، به‌طور نامنظم مصرف می‌کنند. درمان ناقص یا نامنظم می‌تواند منجر به شکست درمان شده و احتمال عود بیماری را افزایش دهد. چنین درمانی می‌تواند منجر به ایجاد مقاومت در برابر دارو نیز شود. اگر ترکیب‌های دارویی جدیدتر که به مدت کمتر از شش ماه ارائه می‌شوند، به اندازه رژیم‌های ATT شش ماهه توصیه شده فعلی موثر و ایمن باشند، ممکن است تعداد بیشتری از افراد به درمان خود پایبند شده و دوره درمان خود را کامل کنند. این امر می‌تواند به کاهش مقاومت دارویی و توقف عفونت سل در سراسر جهان کمک کند.
نتایج اصلی این مرور چه هستند؟
پنج کارآزمایی وارد شده، 5825 بزرگسال را که به تازگی مبتلا به سل ریوی حساس به دارو تشخیص داده شده بودند، از 14 کشور با انتقال بالای سل ریوی در آسیا، آفریقا، و آمریکای لاتین مورد مطالعه قرار دادند. سه کارآزمایی شامل 572 فرد مبتلا به HIV مثبت بودند، اما همه آنها افرادی را که همزمان به بیماری‌های جدی دیگر مبتلا بودند و افراد مبتلا به دیابت ملیتوس را از کارآزمایی خارج کردند. این امر قابلیت و کاربرد نتایج مطالعه را کاهش داد. همه کارآزمایی‌ها توسط دولت یا سازمان‌های بین‌المللی حمایت مالی دریافت کردند.
چهار مطالعه ایزونیازید یا اتامبوتول را با موکسی‌فلوکساسین (moxifloxacin) یا گاتی‌فلوکساسین (gatifloxacin) در رژیم‌های چهار ماهه ATT جایگزین کردند. پیگیری به مدت 12 ماه تا 24 ماه پس از اتمام درمان انجام شد. در یک مطالعه در حال انجام، موکسی‌فلوکساسین به ATT چهار ماهه اضافه شد، اما نویسندگان مطالعه فقط نتایج موقت را ارائه کردند.
این مرور در مقایسه رژیم چهار ماهه ATT با رژیم‌های شش ماهه ATT موارد زیر را نشان می‌دهد.
• عود پس از درمان موفق احتمالا افزایش می‌یابد (شواهد با قطعیت متوسط).
• مرگ‌ومیر ناشی از هر علتی، شکست درمان، و حوادث جانبی جدی احتمالا تفاوت کمی دارد یا بدون تفاوت است (شواهد با قطعیت متوسط).
• مقاومت دارویی احتمالا با رژیم‌های چهار ماهه حاوی موکسی‌فلوکساسین افزایش نمی‌یابد (شواهد با قطعیت پائین)، اما ما مطمئن نیستیم که این یافته قابل تعمیم به رژیم‌های حاوی گاتی‌فلوکساسین باشد یا خیر (شواهد با قطعیت بسیار پائین).
این مرور تا چه زمانی به‌روز‌رسانی شده است؟
نویسندگان مرور برای یافتن مطالعات موجود تا 10 جولای 2019 به جست‌وجو پرداختند.
شواهد تا به امروز از استفاده از رژیم‌های کوتاه شده ATT در بزرگسالانی که به تازگی مبتلا به سل ریوی حساس به دارو تشخیص داده شده‌اند، حمایت نمی‌کند. عود بیماری در رژیم‌های ATT چهار ماهه که در آنها اتامبوتول با موکسی‌فلوکساسین یا گاتی‌فلوکساسین جایگزین شد، یا ایزونیازید جایش را به موکسی‌فلوکساسین داد، در مقایسه با رژیم‌های استاندارد ATT شش ماهه، به‌طور قابل ملاحظه‌ای افزایش یافت، اگر چه تفاوت کمی در موفقیت درمان و حوادث جانبی جدی وجود داشت یا هیچ تفاوتی دیده نشد. نتایج حاصل از شش کارآزمایی بزرگ در حال انجام به تصمیم‌گیری‌های آگاهانه در مورد اینکه رژیم‌های کوتاه شده می‌توانند جایگزین رژیم‌های ATT استاندارد شش ماهه شوند یا خیر، کمک خواهد کرد.
سل باعث مرگ‌ومیرهای بیشتری نسبت به هر بیماری عفونی دیگر در سراسر جهان می‌شود، سل ریوی شایع‌ترین شکل آن است. خط اول درمان استاندارد برای سل ریوی حساس به دارو به مدت شش ماه شامل ایزونیازید (isoniazid)، ریفامپیسین (rifampicin)، پیرازینامید (pyrazinamide)، و اتامبوتول (ethambutol) (HRZE) به مدت دو ماه، به دنبال آن HRE (در مناطقی با شیوع بالای TB مقاوم به دارو) یا HR بود که در یک مرحله پیوسته چهار ماهه داده شد. بسیاری از افراد دوره کامل درمان را به پایان نمی‌رسانند. رژیم‌های درمانی کوتاه شده که به یک اندازه موثر و ایمن هستند، می‌توانند موفقیت درمان را بهبود ببخشند.
بررسی اثربخشی و ایمنی رژیم‌های درمانی کوتاه شده در برابر رژیم درمانی استاندارد شش ماهه برای افراد مبتلا به سل ریوی حساس به دارو.
ما بانک‌های اطلاعاتی زیر را تا 10 جولای 2019 جست‌وجو کردیم: پایگاه ثبت تخصصی گروه بیماری‌های عفونی در کاکرین، پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL)، در کتابخانه کاکرین؛ MEDLINE (PubMed)؛ Embase؛ Latin American Caribbean Health Sciences Literature (LILACS)؛ Science Citation Index-Expanded؛ Indian Medlars Center؛ و پایگاه اطلاعاتی کارآزمایی‌های بالینی کنترل شده آسیای جنوبی. ما همچنین پلت‌فرم مرکز ثبت بین‌المللی کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت (WHO)؛ ClinicalTrials.gov؛ کارآزمایی‌های بالینی Unit of the International Union Against Tuberculosis and Lung Disease؛ UK Medical Research Council Clinical Trials Unit و پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی هند را برای کارآزمایی‌های در حال انجام جست‌وجو کردیم. ما فهرست منابع مقالات شناسایی شده را برای پیدا کردن مطالعات مرتبط بیشتر بررسی کردیم.
ما به جست‌وجوی کارآزمایی‌های تصادفیسازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) یا شبه-RCTهایی پرداختیم که رژیم‌های با طول درمان کوتاهتر (کمتر از شش ماه) را در برابر رژیم استاندارد شش ماهه برای افرادی در تمام سنین، صرف‌نظر از وضعیت HIV، که به تازگی از طریق کشت خلط مثبت یا GeneXpert مبتلا به سل ریوی تشخیص داده شده، و مبتلا به سل حساس به داروی احتمالی یا اثبات شده بودند، مقایسه کردند. پیامد اولیه مورد نظر، عود طی دو سال پس از اتمام درمان ضدسل (ATT) بود.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم کارآزمایی‌ها را انتخاب کردند، داده‌ها را استخراج و خطر سوگیری (bias) را برای مطالعات وارد شده ارزیابی کردند. برای پیامدهای دو حالتی، ما از خطرات نسبی (RRs) با 95% فاصله اطمینان (CI) استفاده کردیم. هر وقت مناسب بود، ما داده‌های به دست آمده را از کارآزمایی‌های وارد شده در متاآنالیزها تجمیع کردیم. ما قطعیت شواهد را با استفاده از رویکرد درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی کردیم.
ما پنج کارآزمایی تصادفیسازی شده را وارد کردیم که رژیم‌های چهار ماهه ATT حاوی فلوروکینولون (fluoroquinolone) را در برابر رژیم‌های شش ماهه ATT استاندارد مقایسه کردند و 5825 بزرگسالی را که به تازگی مبتلا به سل ریوی حساس به دارو تشخیص داده شده بودند از 14 کشور با انتقال بالای سل در آسیا، آفریقا، و آمریکای لاتین به کار گرفتند. سه کارآزمایی در چند کشور انجام شد که در مجموع شامل 572 فرد مبتلا به HIV مثبت بود. این کارآزمایی‌ها کودکان، زنان باردار یا شیرده، افراد با شرایط کوموربید جدی، و افراد مبتلا به دیابت ملیتوس را از کارآزمایی خارج کردند. چهار کارآزمایی چندین بازوی درمان داشتند.
در دو کارآزمایی موکسی‌فلوکساسین (moxifloxacin) در رژیم‌های ATT چهار ماهه، روزانه یا سه بار در هفته جایگزین اتامبوتول شد؛ در دو کارآزمایی موکسی‌فلوکساسین در رژیم‌های ATT چهار ماهه جایگزین ایزونیازید شد، در یک کارآزمایی به صورت روزانه داده شد، و در یک کارآزمایی به همراه ریفامپیسین به جای ریفامپیسین روزانه، به مدت دو ماه و دو بار در هفته به مدت دو ماه داده شد. موکسی‌فلوکساسین به مدت سه تا چهار ماه در یک کارآزمایی در حال انجام که نتایج موقت را گزارش کرد، به داروهای ATT استاندارد اضافه شد. گاتی‌فلوکساسین (gatifloxacin) در رژیم‌های ATT استاندارد که به صورت روزانه یا سه بار در هفته به مدت چهار ماه در دو کارآزمایی داده می‌شد، جایگزین اتامبوتول شد. پیگیری برای اکثر شرکت‌کنندگان از 12 ماه تا 24 ماه پس از اتمام درمان متغیر بود.
رژیم‌های چهار ماهه ATT حاوی موکسی‌فلوکساسین
رژیم‌های ATT چهار ماهه حاوی موکسی‌فلوکساسین که جایگزین اتامبوتول یا ایزونیازید شد، در مقایسه با رژیم ATT استاندارد، احتمالا نسبت افرادی را که دچار عود پس از درمان موفق شدند، افزایش داد (RR: 3.56؛ 95% CI؛ 2.37 تا 5.37؛ 2265 شرکت‌کننده، 3 کارآزمایی؛ شواهد با قطعیت متوسط). برای مرگ‌ومیر ناشی از هر علتی، احتمالا تفاوت کمی بین این دو رژیم وجود داشت یا هیچ تفاوتی دیده نشد (2760 شرکت‌کننده، 3 کارآزمایی؛ شواهد با قطعیت متوسط). وقوع شکست درمان نادر بود، و احتمالا تفاوت کمی در نسبت‌های شکست درمان بین رژیم‌های ATT وجود داشت یا هیچ تفاوتی دیده نشد (2282 شرکت‌کننده، 3 کارآزمایی؛ شواهد با قطعیت متوسط). هیچ یک از شرکت‌کنندگانی که به آنها رژیم‌های درمانی حاوی موکسی‌فلوکساسین داده شده دچار مقاومت به ریفامپیسین نشدند، و این رژیم‌ها احتمالا خطر ایجاد مقاومت دارویی را افزایش نمی‌دهند (2282 شرکت‌کننده، 3 کارآزمایی؛ شواهد با قطعیت پائین). عوارض جانبی شدید با رژیم‌های چهار ماهه حاوی موکسی‌فلوکساسین که جایگزین اتامبوتول یا ایزونیازید شدند، و با رژیم‌های سه تا چهار ماهه که موکسی‌فلوکساسین را به ATT استاندارد اضافه کردند، احتمالا تفاوت کمی با رژیم‌های استاندارد ATT شش ماهه داشت یا تفاوتی نداشت (3548 شرکت‌کننده، 4 کارآزمایی؛ شواهد با قطعیت متوسط).
رژیم‌های ATT چهار ماهه حاوی گاتی‌فلوکساسین
رژیم‌های ATT چهار ماهه حاوی گاتی‌فلوکساسین که جایگزین اتامبوتول شد، احتمال عود را در مقایسه با رژیم‌های ATT استاندارد در بزرگسالان مبتلا به سل ریوی حساس به دارو افزایش دادند (RR: 2.11؛ 95% CI؛ 1.56 تا 2.84؛ 1633 شرکت‌کننده، 2 کارآزمایی؛ شواهد با قطعیت متوسط). رژیم چهار ماهه در مقایسه با رژیم شش ماهه احتمالا تفاوت کمی در میزان مرگ‌ومیر ایجاد می‌کند یا تفاوتی ایجاد نمی‌کند (1886 شرکت‌کننده، 2 کارآزمایی؛ شواهد با قطعیت متوسط). شکست درمان شایع نبود و احتمالا تفاوت کمی بین رژیم‌های چهار ماهه و شش ماهه وجود داشت یا تفاوتی وجود نداشت (1657 شرکت‌کننده، 2 کارآزمایی؛ شواهد با قطعیت متوسط). مقاومت اکتسابی به ایزونیازید یا ریفامپیسین در افراد دریافت کننده رژیم کوتاه شده ATT حاوی گاتی‌فلوکساسین مشخص نشد، اما ما مطمئن نیستیم که مقاومت اکتسابی دارویی در رژیم‌های چهار و شش ماهه متفاوت است (429 شرکت‌کننده، 1 کارآزمایی؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). احتمالا هیچ تفاوتی در حوادث جانبی جدی بین این دو رژیم درمانی وجود نداشت (1993 شرکت‌کننده، 2 کارآزمایی؛ شواهد با قطعیت متوسط).
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.