سوال مطالعه مروری
آیا ایمونوتراپی برای افراد مبتلا به سرطان سلول غیر-کوچک ریه (نوعی از سرطان ریه) که قبلا درمان نشده‌اند و برای درمان شفابخش (curative treatment) مناسب نیستند، موثرتر و دارای سمیت کمتری نسبت به شیمی‌درمانی است؟
پیشینه
سرطان ریه علت اصلی مرگ‌ومیرهای مرتبط با سرطان است و سرطان سلول غیر-کوچک ریه بیش از 85% از موارد سرطان ریه را در برمی‌گیرد. جراحی شفابخش و پرتودرمانی برای افرادی که بیماری آنها در مرحله پیشرفته قرار دارد و تا همین اواخر شیمی‌درمانی برایشان پیشنهاد شده بود، به‌عنوان گزینه درمانی در نظر گرفته نمی‌شوند. از سال 2016، نشان داده شده که ایمونوتراپی‌ها (آنتی‌بادی‌هایی که قادر به تحریک سیستم ایمنی در برابر سلول‌های سرطانی هستند) بقای این بیماران را بهبود می‌بخشند.
عوارض جانبی ایمونوتراپی‌ها عمدتا التهاب بافت‌ها به دلیل فعال شدن سیستم ایمنی در برابر ارگان‌های مختلف است، در حالی که شیمی‌درمانی معمولا باعث کاهش گلبول‌های سفید و قرمز خون، ریزش مو، تهوع و استفراغ می‌شود.
در این مرور کاکرین، سعی کردیم که بدانیم ایمونوتراپی‌ها (به‌تنهایی یا به‌صورت ترکیبی) در مقایسه با شیمی‌درمانی استاندارد تا چه حد برای درمان افراد مبتلا به سرطان سلول غیر-کوچک ریه که برای درمان‌های شفابخش احتمالی مناسب نیستند، موثر و ایمن عمل می‌کنند.
ویژگی‌های مطالعه
بانک‌های اطلاعاتی اصلی و رکوردهای جلسات کنفرانس‌ها را تا 31ام دسامبر 2020 جست‌وجو کردیم. هفت مطالعه را وارد کردیم (5893 شرکت‌کننده) که ایمونوتراپی‌ها (آنتی‌بادی‌هایی که با پروتئین‌های خاصی به نام چک‌پوینت‌های ایمنی (immune checkpoints) تعامل دارند) را با شیمی‌درمانی برای درمان افراد مبتلا به سرطان سلول غیر-کوچک ریه که قبلا درمان نشده بودند، مقایسه کردند.
نتایج کلیدی
نتایج را با استفاده از سطوح PD-L1 (پروتئینی که توسط تومور یا سلول‌های ایمنی تولید می‌شود و توسط مهار کننده‌های چک‌پوینت ایمنی محدود می‌شود) گزارش کردیم.
در افراد دارای بیش از 50% پروتئین PD-L1 بیان شده در سلول‌های توموری/ایمنی، ایمونوتراپی تکی ممکن است بقا را با عوارض جانبی کمتری بهبود ببخشد. علاوه بر این، درمان با ایمونوتراپی‌های ترکیبی ممکن است بقا را در افراد با بیان بالای پروتئین PD-L1 بهبود ببخشد. میزان تاثیرات سمی در افراد درمان شده با ایمونوتراپی‌های ترکیبی یا شیمی‌درمانی می‌تواند یکسان باشد.
قطعیت شواهد
به‌طور کلی، سطح قطعیت شواهد از متوسط تا پائین متغیر بود.
نتیجه‌گیری‌‌ها
استفاده از ایمونوتراپی‌ها به‌تنهایی یا ترکیبی از ایمونوتراپی‌ها در مقایسه با شیمی‌درمانی می‌تواند طول عمر افراد مبتلا به سرطان سلول غیر-کوچک ریه پیشرفته را با بیان بالای پروتئین PD-L1 افزایش دهد. فراوانی عوارض جانبی ناشی از ایمونوتراپی‌ها به‌تنهایی در مقایسه با شیمی‌درمانی ممکن است کمتر باشد. فراوانی عوارض جانبی ناشی از ترکیب ایمونوتراپی‌ها و شیمی‌درمانی ممکن است متفاوت نباشد.
نتیجه‌گیری‌های نویسندگان
شواهد موجود در این مرور نشان می‌دهد که ICI تک-عاملی در مقایسه با شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتینوم در افراد مبتلا به NSCLC و PD-L1 ≥ %50 احتمالا منجر به میزان بالاتر بقای کلی می‌شود و ممکن است به بقای بدون پیشرفت بیماری بالاتر و میزان پاسخ کلی بالاتری بی‌انجامد و هم‌چنین ممکن است منجر به میزان کمتری از حوادث جانبی و HRQoL بالاتر شود. استفاده از ICI ترکیبی در افراد مبتلا به NSCLC و PD-L1 ≥ %50 در مقایسه با شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتینوم احتمالا منجر به میزان بقای کلی بالاتری می‌شود، اما به دلیل کمبود داده، تاثیر آن بر بقای بدون پیشرفت بیماری، میزان پاسخ کلی و HRQoL نامشخص است. میزان حوادث جانبی ممکن است بین گروه‌ها متفاوت نباشد.
پیش از این، این مرور به عنوان یک مرور زنده مورد استفاده قرار می‌گرفت، اما اکنون از حالت زنده خارج شده زیرا تحقیقات فعلی در حال بررسی ICI در ارتباط با شیمی‌درمانی یا سایر داروهای ایمنی‌درمانی در مقابل ICI تک-عاملی هستند تا شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتینوم.
مهار کننده‌های چک‌پوینت ایمنی (immune checkpoint inhibitors; ICIs) با هدف قرار دادن محور PD-1/PD-L1، درمان خط اول را برای افراد مبتلا به سرطان سلول غیر-کوچک ریه (non-small cell lung cancer; NSCLC) پیشرفته تغییر داده‌اند. در حال حاضر، استفاده تنها از پمبرولیزوماب (pembrolizumab) (یک مهار کننده PD-1) به‌صورت مونوتراپی، استاندارد مراقبت در بیماران با بیان PD-L1 ≥ %50 است، و در زمانی که بیان PD-L1 کمتر از 50% باشد، به‌تنهایی یا در ترکیب با شیمی‌درمانی مورد استفاده قرار می‌گیرد. آتزولیزوماب (atezolizumab) (مهار کننده PD-L1) نیز در ترکیب با شیمی‌درمانی و بواسیزوماب (bevacizumab) (یک آنتی‌بادی ضد-آنژیوژنیک (anti-angiogenic)) در درمان خط اول NSCLC، بدون توجه به میزان بیان PD-L1، مورد تائید قرار گرفته است. هم‌چنین نشان داده شده که ترکیب مهار کننده‌های PD-1/PD-L1 خط اول با آنتی‌بادی‌های ضد-CTLA-4 در مقایسه با شیمی‌درمانی با پایه پلاتینوم باعث بهبود بقای بیماران مبتلا به NSCLC پیشرفته، به ویژه در افراد با بار جهشی تومور (tumour mutational burden; TMB) بالا، می‌شود. ارتباط ایپیلیموماب (ipilimumab) (یک ضد-CTLA4) و نیولوماب (nivolumab) (مهار كننده PD-1) توسط سازمان غذا و داروی (FDA) آمریکا در تمام بیماران با بیان PD-L1 ≥ %1 تائید شده است. اگرچه این آنتی‌بادی‌ها در حال حاضر در بالین مورد استفاده قرار می‌گیرند، برخی از سوالات، مانند بهترین استراتژی درمانی، نقش بیومارکرهای مختلف برای انتخاب درمان و اثربخشی ایمونوتراپی با توجه به ویژگی‌های بالینی اختصاصی، بدون پاسخ باقی مانده‌اند.
تعیین اثربخشی و ایمنی مهار کننده‌های چک‌پوینت ایمنی خط اول، به‌صورت مونوتراپی یا ترکیبی، در مقایسه با شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتینوم، با یا بدون بواسیزوماب برای افراد مبتلا به NSCLC پیشرفته، بر اساس سطح بیان PD- L1.
یک جست‌وجوی الکترونیکی را در بانک‌های اطلاعاتی اصلی (پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین، MEDLINE؛ Embase) از زمان آغاز به کار تا 31 دسامبر 2020 و در جلسات کنفرانس‌ها از سال 2015 به بعد انجام دادیم.
ما کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را وارد کردیم که به ارائه گزارش در مورد اثربخشی یا ایمنی درمان خط اول ICI برای بزرگسالان مبتلا به NSCLC پیشرفته پرداختند که قبلا هیچ درمان ضد-سرطانی دریافت نکرده بودند. کارآزمایی‌هایی را وارد کردیم که به مقایسه درمان ICI تک-عاملی یا دو-عاملی با درمان استاندارد خط اول (شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتینوم +/- بواسیزوماب) پرداخته بودند. همه داده‌ها از «مطالعات چند-مرکزی بین‌المللی» شامل بزرگسالان، 18 سال یا بیشتر، مبتلا به NSCLC مرحله IV که از نظر بافتی تائید شده بود، به دست آمد.
سه نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم نتایج جست‌وجو را ارزیابی کردند، و نویسنده چهارم مرور اختلاف‌نظرات را حل کرد. پیامدهای اولیه عبارت بودند از بقای کلی (overall survival; OS) و بقای بدون پیشرفت (progression-free survival; PFS)؛ پیامدهای ثانویه نیز عبارت بودند از میزان پاسخ عینی (objective response rate; ORR) کلی بر اساس RECIST v 1.1، حوادث جانبی (adverse events; AEs) درجه 3 تا 5 مرتبط با درمان (CTCAE v 5.0) و کیفیت زندگی مرتبط با سلامت (health-related quality of life; HRQoL). هر جا که اقتضا می‌کرد، با استفاده از مدل اثرات تصادفی برای نسبت‌های خطر (HRs) یا خطرات نسبی (RRs)، با 95% فواصل اطمینان (95% CIs)، متاآنالیزها را انجام دادیم و برای بررسی ناهمگونی از آماره I² استفاده کردیم.
نتایج اصلی
ما 15 کارآزمایی را برای ورود شناسایی کردیم؛ هفت کارآزمایی کامل شده و هشت کارآزمایی در حال انجام. داده‌های مربوط به 5893 شرکت‌کننده را از هفت کارآزمایی به دست آوردیم که ICI تک-عاملی (شش کارآزمایی) یا دو-عاملی (دو کارآزمایی) خط اول را با شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتینوم مقایسه کردند، یک کارآزمایی هر دو ICsI تک-عاملی و دو-عاملی خط اول را با شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتینوم مقایسه کرد. همه کارآزمایی‌ها در معرض خطر پائین سوگیری (bias) انتخاب و سوگیری تشخیص قرار داشتند، برخی از آنها با خطر بالای سوگیری عملکرد، ریزش نمونه (attrition) یا منابع دیگر سوگیری طبقه‌بندی شدند. به دلیل وجود خطر سوگیری، ناهمگونی یا عدم دقت، قطعیت کلی شواهد طبق رویکرد درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) از سطح متوسط تا پائین متغیر بود. اکثر کارآزمایی‌های وارد شده پیامدهای خود را بر اساس بیان PD-L1 گزارش کردند، PD-L1 ≥ 50 به‌عنوان مفیدترین سطح برش (cut-off) از نظر بالینی برای تصمیم‌گیرندگان در نظر گرفته شد. هم‌چنین، به منظور اجتناب از همپوشانی بین بیان‌های مختلف PDL-1، پیامدهای مرور را با توجه به PD-L1 ≥ 50 اولویت‌بندی کردیم.
ICI تک-عاملی
در گروه بیان PD-L1 ≥ %50، درمان با ICI تک-عاملی در مقایسه با شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتینوم احتمالا OS را بهبود می‌بخشد (نسبت خطر (HR): 0.68؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.60 تا 0.76؛ 6 RCT؛ 2111 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت متوسط). در این گروه، ICI تک-عاملی هم‌چنین ممکن است PFS؛ (HR: 0.68؛ 95% CI؛ 0.52 تا 0.88؛ 5 RCT؛ 1886 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت پائین) و ORR (خطر نسبی (RR): 1.40؛ 95% CI؛ 1.12 تا 1.75؛ 4 RCT؛ 1672 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت پائین) را بهبود ببخشد. داده‌های مربوط به HRQoL فقط از یک مطالعه که فقط شامل افراد با بیان PD-L1 ≥ %50 بود، به دست آمد و نشان داد که ICI تک-عاملی در مقایسه با شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتینوم ممکن است HRQoL را در 15 هفته بهبود ببخشد (RR: 1.51؛ 95% CI؛ 1.08 تا 2.10؛ 1 RCT؛ 297 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین).
در مطالعات وارد شده، AEهای مرتبط با درمان با توجه به سطح بیان PD-L1 گزارش نشدند. AEهای درجه 4-3 ممکن است با ICI تک-عاملی در مقایسه با شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتینوم کمتر باشد (RR: 0.41؛ 95% CI؛ 0.33 تا 0.50؛ I² = 62%؛ 5 RCT؛ 3346 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین).
اطلاعات بیشتر در مورد اثربخشی ICI تک-عاملی در مقایسه با شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتینوم با توجه به سطح بیان PD-L1 و وضعیت TMB یا ویژگی‌های خاص بالینی در متن کامل مقاله در دسترس قرار دارد.
ICI دو-عاملی
درمان با ICI دو-عاملی در مقایسه با شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتینوم احتمالا OS را در افراد با بیان PD-L1 ≥ %50 طولانی‌تر می‌کند (HR: 0.72؛ 95% CI؛ 0.59 تا 0.89؛ 2 RCT؛ 612 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط).
کارآزمایی‌ها داده‌های مربوط به HRQoL؛ PFS و ORR را بر اساس گروه‌های PD-L1 گزارش نکردند.
AEهای مرتبط با درمان با توجه به سطوح بیان PD-L1 گزارش نشدند. فراوانی AEهای درجه 4-3 ممکن است بین درمان با ICI دو-عاملی و شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتینوم متفاوت نباشد (RR: 0.78؛ 95% CI؛ 0.55 تا 1.09؛ I² = 81%؛ 2 RCT؛ 1869 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین).
اطلاعات بیشتر در مورد اثربخشی ICI دو-عاملی با توجه به سطح بیان PD-L1 و وضعیت TMB در متن کامل موجود است.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.