研究背景
痴呆是描述患者晚年出现思维、记忆、沟通和独立日常生活能力下降的疾病术语。它可由几种不同的脑部疾病引起，但最常见的形式是由阿尔茨海默病引起的痴呆。目前，尚无药物可预防或阻止痴呆进展，但是有两类获批药物广泛用于治疗部分痴呆症状：胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏）和美金刚。它们主要用于由阿尔茨海默病引起的痴呆，但有时也用于其他痴呆类型。尽管痴呆通常会持续数年，但大多数试验以相当短的时间（通常为六个月）研究这些药物作用。这些药物可能对某些受试者产生副作用。尚不确定它们的长期效果和其对严重痴呆的有效性，并且不同国家提出了不同建议。因此，医生和患者难以决定是否停药、以及何时停药。
本综述的目的是什么？
在本综述中，我们旨在总结对服用两个月以上胆碱酯酶抑制剂或美金刚的患者而言，停用胆碱酯酶抑制剂或美金刚是有益还是有害的最佳证据。
我们做了什么？
我们检索了截至2020年10月的试验，包括：招募正在服用胆碱酯酶抑制剂、美金刚、或联合二者的痴呆患者，将他们随机分为继续治疗组和停止治疗组，并比较两组情况。
我们发现了什么？
我们检索到7项试验（759名受试者）纳入这项系统综述。所有受试者均因阿尔茨海默病致痴呆，但在某些试验中，该病为轻度至中度，而其他试验则为中度至重度、或非常严重。6项试验研究了停用胆碱酯酶抑制剂的效果，而另1项试验研究了停用胆碱酯酶抑制剂（特别是多奈哌齐）或美金刚的效果。我们决定不将其结果与其他6项试验合并。不同的试验，在不同的时间段衡量疗效。我们分别研究了前2个月（短期），3到11个月（中期）以及1年后或更长时间（长期）的效果。
当我们关注对思维力和记忆力的影响时，我们发现与停药相比，继续服用胆碱酯酶抑制剂在短期和中期内是可能获益的，推测其长期也可能有益。对于日常活动能力，持续服药的短期影响可能很轻微或没有，而中期影响尚不确定，但长期可能是有益的。对于情绪和行为问题，持续服药可能对短期和中期都有益，但长期效果并不如此。我们没有发现明确的证据表明，停止使用这些药物会影响患者身体健康或死亡风险。只有少量的证据记录了生活质量或搬到养老院居住的可能性。没有足够的证据表明，结果是否会随痴呆的严重程度而不同。
我们对结果的可信度（证据质量）从中等到极低，主要是因为试验和受试者的数量较少，试验方式存在一些问题以及统计结果不准确。
我们的结论
尽管结果尚不确定，但大多数证据表明继续用胆碱酯酶抑制剂治疗有益。没有关于除阿尔兹海默病外，其他痴呆类型的证据；我们无法就疾病不同阶段，应继续或停止治疗得出具体结论。我们没有发现仅研究停用美金刚的试验。
这些结果可能有助于患者及其医生决定是否继续治疗，尽管其他因素（如每个患者的副作用和偏好）也很重要。
这项综述表明，与持续治疗相比，停用胆碱酯酶抑制剂可能导致较差的认知、神经精神症状和功能状态，但这些支持证据的质量（可信度）都为低或极低。由于所有受试者均因阿尔茨海默病致痴呆，因此我们的发现不能推广至其他类型的痴呆。我们无法确定停用胆碱酯酶抑制剂的效果是否与痴呆病情基线有关。目前尚无证据指导停用美金刚的决策。需要一系列针对痴呆病情程度和病因的设计合理的RCT进一步研究。我们知道有2项正在进行的已注册试验。在决定停用这些药物时，临床医生应谨慎行事，考虑现有试验提供的证据，以及其他对患者及其护理人员重要的因素。
痴呆是一种进行性综合症，其特征是记忆力、思维和行为、和日常活动能力下降。由于阿尔茨海默病，两类获批药物-胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐，加兰他敏和卡巴拉汀）和美金刚用于痴呆治疗，卡巴拉汀也获批用于帕金森病痴呆。这些药物处方旨在缓解症状，并延缓这些痴呆（有时是其他形式的痴呆）进展。对于这些药物的长期不良反应、严重痴呆的长期效果、停药的影响以及最合适的停药时间都尚不确定。
评估停药或继续使用胆碱酯酶抑制剂或美金刚，对痴呆患者以下情况的影响：认知、神经精神病学和功能结局、住院率、不良事件、试验脱失情况、死亡率、生活质量和与护理者相关结果。
截至2020年10月17日，我们使用恰当术语，在Cochrane痴呆症和认知改善小组的专业注册库检索了有关胆碱酯酶抑制剂或美金刚的研究。这个注册库包含的临床试验记录，来自一些主要医疗保健数据库、大量试验注册和灰色文献，并保持每月检索（更新）。
我们纳入了所有对比停用胆碱使酶抑制剂或美金刚（或两者同时停用）与继续用药的随机对照临床试验（controlled clinical trials, RCTs）。
2名综述作者独立评估引文和文献全文是否纳入，从纳入的试验中提取数据，并使用Cochrane偏倚风险工具评估了偏倚风险。在试验足够相似的情况下，我们合并了短期（随机分组后2个月内），中期（3-11个月）和长期（12个月或更长时间）的结局数据。我们用GRADE研究方法对每个结局评价了整体证据的可信度（证据质量）。
我们纳入了6项研究停用胆碱酯酶抑制剂的试验，以及1项研究停用多奈哌齐或美金刚的试验。没有评估仅停用美金刚的试验。5项试验中一次性停药，2项试验逐渐停药。所有受试者均因阿尔茨海默氏病致痴呆症，病情从轻度到非常严重不等，并正在服用胆碱酯酶抑制剂，在基线时没出现已知的不良反应。纳入试验将759名受试者随机分配至与该系统评价相关的治疗组中。研究时间从6周到12个月不等。纳入研究过少，无法按计划进行亚组分析。我们认为某些研究存在不确定或高风险的选择、实施、测量、失访或报告偏倚。
与持续服用胆碱酯酶抑制剂相比，停药在短期内可能与较差的认知功能有关（标准平均差（standardised mean difference, SMD）-0.42，95％置信区间（confidence interval, CI）[-0.64, -0.21]； 4项研究；低质量证据），但中期影响极不确定（SMD=-0.40，95％CI [-0.87, 0.07]； 3项研究；极低质量证据）。在敏感性分析中，排除1项研究的数据（该研究仅纳入多奈哌齐不敏感的受试者），改善了结果不一致，并发现停药后，中期认知功能可能更差（SMD=-0.62； 95 ％CI [-0.94, -0.31]）。1项长期研究的数据表明，停用胆碱酯酶抑制剂12个月可能与认知功能下降有关（平均差（mean difference, MD）-2.09,简易精神状态量表（Standardised Mini-Mental State Examination, SMMSE）分数，95％CI [-3.43, -0.75 ]；中等质量）。
停药短期内可能对功能状态几乎没有或仅有轻微影响（SMD=-0.25，95％CI [-0.54, 0.04]； 2项研究；低质量证据），而对中期影响尚不确定（SMD=-0.38，95％ [CI -0.74, -0.01]； 2项研究；极低质量证据）。与继续治疗相比，停用胆碱酯酶抑制剂12个月可能导致更严重的功能障碍（MD=-3.38，Bristiol日常生活活动量表（BADLS）分数，95％CI [-6.67, -0.10]；1项研究；中等质量证据）。尽管我们无法排除最小有效量，但停药可能与短期（SMD=-0.48，95％CI [-0.82, -0.13]； 2项研究；低质量证据）和中期（ SMD=-0.27， 95％CI [-0.47, -0.08]； 3项研究；低质量证据）神经精神症状恶化有关。1项研究的数据表明，停用胆碱酯酶抑制剂12个月，可能不会导致或仅轻微导致神经精神状态变化（MD=-0.87，神经精神量表（Neuropsychiatric Inventory, NPI）得分； 95％CI [-8.42, 6.68]；中等质量证据）。
我们没有发现明确证据表明不良反应的情况：停药导致疗效不足或病情恶化（优势比（odds ratio, OR）1.53，95％CI [0.84, 2.76]； 4项研究；低质量证据），不良反应（OR=0.85，95％CI [0.57, 1.27]； 4项研究；低质量证据）或严重不良事件（OR =0.80，95％CI [0.46, 1.39]； 4项研究；低质量证据），以及死亡率（OR=0.75，95％CI [0.36, 1.55]； 5项研究；低质量证据）。1项试验报告了禁锢性反应，但无法提取与本综述相关组的数据。
译者：姜若文（黑龙江中医药大学），审校：张晓雯（北京中医药大学循证医学中心）。2021年5月7日