CNI Vermeidung erhöht akute Abstoßungsreaktionen und CNI Absetzung erhöht ebenfalls akute Abstoßungsreaktionen, aber reduziert Transplantatverluste zumindest über einen kurzen Zeitraum. Niedrige Dosierung von CNI mit entsprechenden Induktionsregimen reduziert die Rate von akuten Abstoßungen und Transplantatverlusten ohne schwere unerwünschte Ereignisse in einem kurzen Zeitraum. Der Einsatz von mTOR-I reduziert CMV-Infektionen, erhöht jedoch das Risiko von akuten Abstoßungsreaktionen. Diese Schlussfolgerungen müssen mit Einschränkungen betrachtet werden, da die meisten Studien keine Langzeitdaten, insbesondere hinsichtlich der chronischen Antikörper-vermittelten Abstoßungsreaktion, erhoben haben. Zudem ist die methodische Qualität der eingeschlossen Studien suboptimal.
Die Einnahme von Calcineurin-Inhibitoren (CNI) kann akute Transplantatabstoßungen und unmittelbare Transplantatverluste reduzieren, ist aber mit signifikanten unerwünschten Wirkungen, wie arteriellem Hypertonus und Nephrotoxizität assoziiert, die möglicherweise zur chronischen Abstoßung beitragen. Die CNI Toxizität hat zu zahlreichen Studien geführt, die das Absetzen bzw. das Ausschleichen von CNI untersuchen. Trotz dieser Studien bleibt die Unsicherheit hinsichtlich einer Dosisreduktion oder Absetzung der CNI bestehen.
Das Ziel dieses Reviews war es, Nutzen und Schaden einer Absetzung oder Ausschleichung von CNI hinsichtlich folgender Endpunkte zu untersuchen: Transplantatfunktion oder -verlust, Inzidenz akuter Abstoßungsepisoden, therapie-assoziierte Nebenwirkungen (arterieller Hypertonus, Hyperlipidämie) und Tod.
Wir führten die Literaturrecherche im Cochrane Kidney and Transplant Specialised Register bis zum 11. Oktober 2016 durch und stimmten uns mit einem Information Specialist über die Verwendung relevanter Suchbegriffe ab. Das Register beinhaltet Studien, welche durch speziell entwickelte Suchstrategien, entworfen für CENTRAL, MEDLINE und EMBASE, die manuelle Suche von Konferenzbeiträgen sowie dem Durchsuchen der International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) und Suchen in ClinicalTrials.gov identifiziert wurden.
Es wurden alle randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) eingschlossen, in denen CNI Regime mit einer alternativen Therapiestrategie (CNI Absetzung, Ausschleichung oder niedrigere Dosierung) in der Posttransplantations-Periode verglichen wurden. Es gab keine Restriktionen hinsichtlich des Alters der Patienten oder der Dosierung.
Zwei Review-Autoren überprüften, unabhängig voneinander, die Studien auf Einschlussfähigkeit, bewerteten das Risiko für Bias und extrahierten die Daten. Ergebnisse werden als relatives Risiko (RR) oder mittlere Differenz (MD) mit Angabe des 95% Konfidenzintervalls (KI) dargestellt.
Es wurden 83 Studien mit insgesamt 16.156 Patienten eingeschlossen. Bei der Mehrheit der Studien handelt es sich um open-label Untersuchungen. Weniger als 30% aller Studien berichteten die Randomisierungsmethode oder die Art der Zuteilung. Die Studien wurden in 60% der Fälle nach dem intention-to-treat Prinzip analysiert und alle vordefinierten Endpunkte wurden in 54 Studien berichten. Teilnehmerverlauf und Reportingbias waren bei dem Rest der Studien unklar, da die Aspekte zur Biasbeurteilung inkonsistent berichtet wurden. Zudem wurden 50% (47 Studien) der Studien von der Pharmaindustrie finanziert.
Die Studien wurden in vier Gruppen klassifiziert: CNI Absetzung oder Vermeidung mit oder ohne Substitution mit mammalian target of rapamycin Inhibitoren (mTOR-I); niedrig dosierte CNI mit oder ohne mTOR-I. Die Absetzungsgruppen wurden weiter stratifiziert in CNI Vermeidung- und Absetzungssubgruppen für die wichtigsten Endpunkte.
CNI Absetzung führt wahrscheinlich zur Abstoßung (RR 2,54; 95% KI 1,56 bis 4,12; moderate Vertrauenswürdigkeit der Evidenz), verursacht möglicherweise wenig oder keinen Unterschied bzgl. Tod (RR 1,09; 95% KI 0,96 bis 1,24; moderate Vertrauenswürdigkeit) und reduziert wahrscheinlich etwas den Transplantatverlust (RR 0,85; 95% KI 0,74 bis 0,98; niedrige Qualität der Evidenz). Arterieller Hypertonus wurde vermutlich in der CNI Absetzungsgruppe reduziert (RR 0,82; 95% KI 0,71 bis 0,95; niedrige Vertrauenswürdigkeit), während CNI Absetzung möglicherweise wenig oder keinen Unterschied hinsichtlich Malignitätsentwicklung (RR 1,10; 95% KI 0,93 bis 1,30; niedrige Vertrauenswürdigkeit) und wahrscheinlich wenig oder keinen Unterschied hinsichtlich Cytomegalievirus (CMV)-Infektionen macht (RR 0,87; 95% KI 0,52 bis 1,45; niedrige Vertrauenswürdigkeit).
CNI Vermeidung führt möglicherweise zu einer erhöhten akuten Abstoßungsrate (RR 2,16; 95% KI 0,85 bis 5,49; niedrige Vertrauenswürdigkeit), aber macht wenig bzw. keinen Unterschied hinsichtlich Transplantatverlust (RR 0,96; 95% KI 0,79 bis 1,16; niedrige Vertrauenswürdigkeit). Späte CNI Absetzung erhöhte akute Transplantatabstoßung (RR 3,21; 95% KI 1,59 bis 6,48; moderate Vertrauenswürdigkeit), aber reduzierte vermutlich Transplantatverlust (RR 0,84; 95% KI 0,72 bis 0,97; niedrige Vertrauenswürdigkeit).
Die Ergebnisse waren ähnlich, wenn CNI Vermeidung oder Absetzung mit dem Beginn einer Therapie mit mTOR-I kombiniert wurde. Dabei wurde eine akute Abstoßungsreaktion wahrscheinlich erhöht (RR 1,43; 95% KI 1,15 bis 1,78; moderate Vertrauenswürdigkeit) und es tritt vermutlich wenig bzw. kein Unterschied hinsichtlich Tod auf (RR 0,96; 95% KI 0,69 bis 1,36; moderate Vertrauenswürdigkeit). mTOR-I Substitution macht möglicherweise wenig bis keinen Unterschied bzgl. Transplantatverlust (RR 0,94; 95% KI 0,75 bis 1,19; niedrige Vertrauenswürdigkeit), wenig bis keinen Unterschied hinsichtlich arteriellem Hypertonus (RR 0,86; 95% KI 0,64 bis 1,15; moderate Vertrauenswürdigkeit) und senkt wahrscheinlich das Risiko für CMV-Infektionen (RR 0,60; 95% KI 0,44 bis 0,82; moderate Vertrauenswürdigkeit) sowie für Malignitätsentwicklung (RR 0,69; 95% KI 0,47 bis 1,00; niedrige Vertrauenswürdigkeit). Lymphozelen traten vermehrt bei mTOR-I Substitution auf (RR 1,45; 95% KI 0,95 bis 2,21; niedrige Vertrauenswürdigkeit).
Niedrige Dosierung von CNI kombiniert mit mTOR-I führt wahrscheinlich zur Erhöhung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) (MD 6,24 ml/min; 95% KI 3,28 bis 9,119; moderate Vertrauenswürdigkeit), reduziertem Transplantatverlust (RR 0,75; 95% KI 0,55 bis 1,02; moderate Vertrauenswürdigkeit) und macht wenig bzw. keinen Unterschied hinsichtlich akuter Abstoßungsreaktion (RR 1,13; 95% KI 0,91 bis 1,40; moderate Vertrauenswürdigkeit). Arterieller Hypertonus wurde reduziert (RR 0,98; 95% KI 0,80 bis 1,20; niedrige Vertrauenswürdigkeit), genau wie CMV-Infektionen (RR 0,41; 95% KI 0,16 bis 1,06; niedrige Vertrauenswürdigkeit). Niedrige Dosierung von CNI mit mTOR-I macht wahrscheinlich wenig bzw. keinen Unterschied hinsichtlich Malignitätsentwicklung (RR 1,22; 95% KI 0,42 bis 3,53: niedrige Vertrauenswürdigkeit) und hinsichtlich Tod (RR 1,16; 95% KI 0,71 bis 1,90; moderate Vertrauenswürdigkeit).
L. Schneidewind, freigegeben durch Cochrane Deutschland.