سوال مطالعه مروری
ما شواهد مربوط به مقایسه اثربخشی و ایمنی ریواستیگمین (rivastigmine) را با دارونما (placebo) در افراد مبتلا به بیماری آلزایمر (Alzheimer's disease) مرور کردیم.
پیشینه
یماری آلزایمر شایع‌ترین علت دمانس است که افراد مسن را تحت تاثیر قرار می‌دهد. با پیشرفت بیماری، افراد توانایی به یاد آوردن، ارتباط، تفکر واضح و انجام فعالیت‌های معمول روزانه را از دست می‌دهند. ممکن است رفتار یا شخصیت آنها نیز تغییر کند. در بیماری آلزایمر شدید، بیماران توانایی مراقبت را از خودشان از دست می‌دهند و نیاز به مراقبت تمام وقت دارند.
در حال حاضر، هیچ درمان قطعی برای بیماری آلزایمر وجود ندارد، اما مداخلات دارویی اندکی برای کاستن نشانه‌های آن در دسترس هستند.
نشانه‌ها، به دلیل از دست رفتن نوعی از سلول‌های عصبی در مغز به نام نورون‌های کولینرژیک (cholinergic neurons)، ایجاد می‌شود. ریواستیگمین، یک مهارکننده استیل‌کولین‌استراز، با افزایش سطوح نوعی ماده شیمیایی در مغز به نام استیل‌کولین اجازه می‌دهد تا سلول‌های عصبی با یکدیگر ارتباط برقرار کنند. این کار ممکن است نشانه‌های دمانس را بهبود ببخشد. ریواستیگمین را می‌توان به صورت خوراکی، در قالب کپسول یا مایع، یا با استفاده از یک پچ روی پوست، استفاده کرد. اثربخشی آن در بهبود نشانه‌های بیماری آلزایمر و ایمنی آن در این مرور بررسی شد.
ویژگی‌های مطالعه
این مرور شامل کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده دوسو-کور بود، و شواهد تا مارچ سال 2015 با استفاده از روش‌های استاندارد کاکرین جست‌وجو شد. این مرور مطالعاتی را وارد کرد که حداقل به مدت 12 هفته به طول انجامیده و ایمنی و اثربخشی ریواستیگمین را با دارونما مقایسه کردند. سیزده مطالعه یافت شد که این معیارها را داشتند. بسیاری از این مطالعات شامل افراد مبتلا به بیماری آلزایمر خفیف تا متوسط با میانگین سنی حدود 75 سال بودند.
نتایج کلیدی
نتایج به دست آمده از هفت کارآزمایی نشان داد که بیماران در گروه درمانی ریواستیگمین (6 تا 12 میلی‌گرم/روز از راه خوراکی، یا 9.5 میلی‌گرم/روز از راه پچ پوستی) پس از شش ماه درمان، از نظر سه پیامد، بهتر از بیماران گروه دارونما بودند. تفاوت‌ها برای عملکرد شناختی (2 امتیاز، با استفاده از ADAS-Cog که طیف 70 امتیازی داشت) و فعالیت‌های روزمره زندگی (تفاوت میانگین استاندارد شده (SMD) برابر با 0.20 بود، که یک اثر کوچک است)، بسیار کوچک بودند. احتمال بهبودی کلی در بیماران گروه ریواستیگمین در مقایسه با بیماران گروه دارونما بیشتر بود (نسبت شانس: 1.47؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.25 تا 1.72). با این حال، هیچ تفاوتی برای تغییرات رفتاری (گزارش شده توسط سه کارآزمایی) یا تاثیر بر مراقبین (گزارش شده توسط یک کارآزمایی) وجود نداشت. بیماران در گروه ریواستیگمین تقریبا دو برابر بیشتر احتمال داشت که دچار عوارض جانبی شوند، اگر چه ممکن است این خطر برای بیماران استفاده کننده از پچ‌های پوستی در مقایسه با کپسول‌ها اندکی کمتر باشد. امکان داشت انواع خاصی از عوارض جانبی در افرادی که از پچ‌های پوستی به جای کپسول استفاده کردند، کمتر باشد (مانند تهوع، استفراغ، کاهش وزن، سرگیجه).
خلاصه آنکه، ریواستیگمین می‌تواند برای افراد مبتلا به بیماری آلزایمر منفعت داشته باشد. این امکان وجود دارد که استفاده از یک پچ، در مقایسه با استفاده از کپسول‌های خوراکی، با عوارض جانبی کمتری همراه باشد.
کیفیت شواهد
کیفیت شواهد برای بسیاری از پیامدهای مرور شده در سطح متوسط قرار داشت. عوامل اصلی موثر بر اطمینان ما به نتایج عبارت بودند از تعداد نسبتا بالای بیمارانی که در برخی از کارآزمایی‌ها از مطالعه خارج شدند (میزان خروج در بازوهای ریواستیگمین بالاتر بود). همچنین نگرانی‌هایی در مورد قابلیت کاربرد شواهد برای درمان طولانی‌مدت بیماری آلزایمر وجود داشت، زیرا داده‌های به دست آمده از کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده دوسو-کور فقط تا مدت 12 ماه در دسترس بودند. تمام داده‌های وارد شده در تجزیهوتحلیل اصلی این مرور از مطالعاتی به دست آمدند که توسط تولید کننده دارو (داروسازی نوارتیس (Novartis Pharma)) حمایت یا تامین بودجه شده بودند.
به نظر می‌رسد ریواستیگمین (6 تا 12 میلی‌گرم در روز به صورت خوراکی یا 9.5 میلی‌گرم در روز به صورت ترانس‌درمال) برای افراد مبتلا به بیماری آلزایمر خفیف تا متوسط مفید است. در مقایسه با دارونما، پیامدهای بهتری برای میزان کاهش عملکرد شناختی و فعالیت‌های روزمره زندگی مشاهده شد، هرچند این تاثیرات کوچک بوده و از اهمیت بالینی نامشخصی برخوردار بودند. همچنین ریواستیگمین برای پیامد ارزیابی کلی پزشک، سودمند بود. هیچ تفاوتی بین گروه ریواستیگمین و گروه دارونما از نظر تغییر رفتار یا تاثیر بر مراقبان بیماران وجود نداشت. در این دوزها، پچ ترانس‌درمال ممکن است اثرات جانبی کمتری نسبت به کپسول‌ها داشته باشد، اما اثربخشی آنها قابل مقایسه بود. با توجه به خطر سوگیری ناشی از خروج از درمان، کیفیت شواهد برای همه پیامدهای بررسی شده، فقط متوسط است. تمام مطالعاتی که داده‌های قابل استفاده داشتند، توسط صنعت تامین اعتبار یا حمایت مالی شدند. این مرور داده‌های اقتصادی را بررسی نکرده است.
یماری آلزایمر شایع‌ترین علت دمانس است که افراد مسن را تحت تاثیر قرار می‌دهد. یکی از استراتژی‌های درمانی که با هدف بهبود تظاهرات بالینی بیماری آلزایمر انجام می‌شود، افزایش انتقال عصبی کولینرژیک (cholinergic neurotransmission) در مغز با استفاده از مهارکننده‌های کولین‌استراز (cholinesterase) برای به تاخیر انداختن شکسته شدن استیل‌کولین (acetylcholine) آزاد شده درون شکاف‌های سیناپسی است. تاکرین (tacrine)، اولین مهارکننده‌های کولین‌استراز که کارآزمایی‌های گسترده‌ای درباره آن انجام شده، با عوارض جانبی قابل توجهی از جمله سمیت کبدی (hepatotoxicity) همراه بود. پس از آن، سایر مهارکننده‌های کولین‌استراز، از جمله ریواستیگمین (rivastigmine)، با خواص برتری از لحاظ ویژگی عملکرد و خطر پایین‌تر ابتلا به عوارض جانبی، معرفی شده‌اند. ریواستیگمین برای استفاده در 60 کشور از جمله تمام کشورهای عضو اتحادیه اروپا و ایالات متحده آمریکا تاییدیه دریافت کرده است.
تعیین اثربخشی بالینی و ایمنی ریواستیگمین در بیماران مبتلا به دمانس نوع آلزایمر.
ما ALOIS، پایگاه ثبت تخصصی گروه دمانس و بهبود شناختی در کاکرین (Cochrane Dementia and Cognitive Improvement Group)؛ را تا 2 مارچ سال 2015 با استفاده از اصطلاحات زیر جست‌وجو کردیم: ریواستیگمین یا اگزلون (exelon) یا ENA یا «SDZ ENA 713». ALOIS شامل رکوردهایی از کارآزمایی‌های بالینی شناسایی شده از جست‌وجوهای ماهیانه در تعدادی از بانک‌های اطلاعاتی اصلی مراقبت سلامت (کتابخانه کاکرین (Cochrane Library)؛ MEDLINE؛ EMBASE؛ PsycINFO؛ CINAHL؛ LILACS)، پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های متعدد و منابع علمی منتشر نشده است.
ما تمام کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده دوسو-کور مخدوش نشده را وارد کردیم که در آنها درمان با ریواستیگمین برای بیماران مبتلا به دمانس نوع آلزایمر به مدت 12 هفته یا بیشتر تجویز و تاثیرات آن با دارونما (placebo) در یک گروه موازی از بیماران، یا دو فرمولاسیون از ریواستیگمین با یکدیگر مقایسه شدند.
یک نویسنده مرور (JSB) معیارهای انتخاب مطالعه را به کار برد، کیفیت مطالعات را ارزیابی و داده‌ها را استخراج کرد.
در مجموع، 13 کارآزمایی معیارهای ورود را به این مرور داشتند. مدت زمان انجام کارآزمایی‌ها بین 12 هفته و 52 هفته بود. کارآزمایی‌های قدیمی‌تر فرم کپسول دارو را با دوز تا 12 میلی‌گرم/روز آزمایش کردند. کارآزمایی‌ها گزارش دادند که از سال 2007 دوز مداوم فرمولاسیون‌های پچ ترانس‌درمال (transdermal patch) را با دوزهای 4.6، 9.5 و 17.7 میلی‌گرم/روز آزمایش کردند.
تجزیهوتحلیل اصلی ما، ایمنی و اثربخشی ریواستیگمین را با دوز 6 تا 12 میلی‌گرم/روز به صورت خوراکی یا 9.5 میلی‌گرم/روز به صورت ترانس‌درمال، با دارونما مقایسه کرد.
هفت کارآزمایی شامل داده‌های 3450 بیمار در این تجزیهوتحلیل مشارکت داده شدند. داده‌های به دست آمده از دو مطالعه دیگر، به دلیل فقدان اطلاعات و نگرانی‌ها در مورد روش‌شناسی آنها، وارد تجزیهوتحلیل نشدند. تمام کارآزمایی‌های وارد شده، کارآزمایی‌های چندمرکزی بودند و بیماران مبتلا به بیماری آلزایمر را با شدت خفیف تا متوسط، با میانگین سنی حدود 75 سال به کار گرفتند. همه کارآزمایی‌ها دارای خطر پائین سوگیری (bias) برای تصادفی‌سازی و تخصیص بودند، اما در چهار مطالعه خطر سوگیری به علت ریزش (attrition) نمونه، نامشخص، و در یک مطالعه پائین و در دو مطالعه بالا بود.
پس از 26 هفته، درمان با ریواستیگمین در مقایسه با دارونما با پیامدهای بهتری برای عملکرد شناختی که با نمره مقیاس ارزیابی بیماری آلزایمر-شناختی (Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive; ADAS-Cog) اندازه‌گیری شد (تفاوت میانگین (MD): 1.79-؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 2.21- تا 1.37-؛ 3232 = n؛ 6 مطالعه) و نمره آزمون کوتاه وضعیت ذهنی (Mini-Mental State Examination; MMSE) (MD: 0.74؛ 95% CI؛ 0.52 تا 0.97؛ 3205 = n؛ 6 مطالعه)، فعالیت‌های روزمره زندگی (SMD: 0.20؛ 95% CI؛ 0.13 تا 0.27؛ 3230 = n؛ 6 مطالعه) و تصور کلی از تغییرات که توسط پزشک رتبه‌بندی شد، با نسبت کمتری از بیماران درمان شده با ریواستیگمین که دچار عدم تغییر یا بدتر شدن وضعیت خود شدند (OR: 0.68؛ 95% CI؛ 0.58 تا 0.80؛ 3338 = n؛ 7 مطالعه) همراه بود.
سه مطالعه تغییر رفتاری را گزارش دادند، که هیچ تفاوتی در مقایسه با دارونما وجود نداشت (تفاوت میانگین استاندارد شده (SMD): 0.04-؛ 95% CI؛ 0.14- تا 0.06؛ 1529 = n؛ 3 مطالعه). فقط یک مطالعه تاثیر را بر مراقبان با استفاده از مقیاس اندازه‌گیری پرسشنامه دیسترس عصبی - پریشانی مراقب (the Neuropsychiatric Inventory-Caregiver Distress; NPI-D) ارزیابی کرد و هیچ تفاوتی را بین گروه‌ها مشاهده نکرد (MD: 0.10؛ 95% CI؛ 0.91- تا 1.11؛ 529 = n؛ 1 مطالعه). به‌طور کلی، شرکت‌کنندگانی که ریواستیگمین دریافت کردند تقریبا دو برابر بیشتر احتمال داشت که از مطالعه خارج شوند (OR: 2.01؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.71 تا 2.37؛ 3569 = n؛ 7 مطالعه) یا در طول این کارآزمایی دچار یک حادثه جانبی شوند (OR: 2.16؛ 95% CI؛ 1.82 تا 2.57؛ 3587 = n؛ 7 مطالعه).
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.