سوال مطالعه مروری
شواهد مربوط به تاثیرات اسپری‌های استنشاقی ترکیبی را در افراد مبتلا به COPD در مقایسه با دارونما (placebo) مرور کردیم. به‌ویژه روی این موضوع تمرکز کردیم که اسپری‌های استنشاقی ترکیبی یک درمان خوب اما بی‌خطر برای بزرگسالان مبتلا به COPD به حساب می‌آیند یا خیر.
پیشینه
COPD یک بیماری تنفسی جدی است که میلیون‌ها نفر را در سراسر جهان تحت تاثیر قرار می‌دهد. در اغلب موارد این بیماری ناشی از مصرف سیگار است. COPD عمدتا با استفاده از اسپری‌های استنشاقی درمان می‌شود. در حال حاضر، سه نوع اسپری استنشاقی ترکیبی از یک استروئید و یک «بتا2-آگونیست طولانی-اثر» (LABA) وجود دارد. استروئیدها با کاهش التهاب در راه‌های هوایی و LABA با شل کردن ماهیچه‌های راه‌های هوایی و باز کردن آنها عمل می‌کنند. استفاده از اسپری‌های استنشاقی ترکیبی راحت‌تر از مصرف جداگانه این دو دارو است، اما گران‌تر درمی‌آید. ما به دنبال شواهدی در مورد این موضوع بودیم که استفاده از یک اسپری استنشاقی ترکیبی بهتر از دارونما (اسپری استنشاقی ساختگی) است یا بدتر.
ویژگی‌های مطالعه
نوزده مطالعه، شامل 10,400 نفر در این مرور گنجانده شدند. مطالعات بین 4 و 156 هفته به طول انجامیدند. همه افرادی که در مطالعات شرکت کردند، مبتلا به COPD با شدت متفاوت بودند. هم مردان و هم زنان وارد مطالعه شدند، بیشتر مطالعات فقط شامل بزرگسالان 45 سال یا بالاتر بودند.
همه مطالعات یک اسپری استنشاقی ترکیبی را با یک دارونما مقایسه کردند که از نظر ظاهری شبیه به اسپری استنشاقی ترکیبی بود، بنابراین افراد حاضر در کارآزمایی‌ها نمی‌دانستند که دارو را مصرف می‌کنند یا اسپری استنشاقی ساختگی را. برخی از مطالعات شامل دو گروه تحت درمان با اسپری استنشاقی ترکیبی بودند؛ یک گروه دوز بالاتر و یک گروه دوز کمتر.
شواهد ارائه شده در اینجا تا جون 2013 به‌روز است.
اکثر مطالعات توسط صنعت داروسازی تحت حمایت قرار گرفتند.
نتایج کلیدی
ما دریافتیم که افراد دریافت‌کننده اسپری استنشاقی ترکیبی کمتر احتمال داشت که COPD آنها شعله‌ور («تشدید بیماری») شود. احتمال تشدید بیماری تا حدود یک-چهارم کاهش یافت.
کاهش اندکی در خطر مرگ‌ومیر در طول سه سال مشاهده شد، اگرچه بیشتر شواهد در مورد مرگ‌ومیر از یک کارآزمایی بزرگ و طولانی به نام TORCH به دست می‌آید. بر اساس یافته‌های TORCH، تقریبا 42 نفر باید به مدت سه سال با اسپری استنشاقی ترکیبی تحت درمان قرار گیرند تا از وقوع یک مورد مرگ‌ومیر پیشگیری شود.
ما هم‌چنین دریافتیم افرادی که اسپری‌های استنشاقی ترکیبی دریافت می‌کنند، بهبود کمی در کیفیت زندگی، نشانه‌های مربوط به COPD و تست‌های تنفسی خود داشتند. با این حال، این پیشرفت‌ها ممکن است برای آنها چندان محسوس نبوده باشد.
احتمال ابتلا به عفونت ریه به نام پنومونی در افرادی که با اسپری‌های استنشاقی ترکیبی درمان شدند، بیشتر بود. در اینجا هم، بیشتر شواهد در مورد پنومونی از کارآزمایی TORCH به دست آمد. با توجه به کارآزمایی TORCH، در مقایسه با دارونما، تقریبا به ازای هر 17 نفری که با اسپری استنشاقی ترکیبی درمان می‌شوند، یک نفر بیشتر به پنومونی مبتلا می‌شود.
افرادی که با اسپری‌های استنشاقی ترکیبی تحت درمان قرار گرفتند، کم‌وبیش احتمال ابتلا به حوادث ناخواسته جدی را، از جمله عوارض جانبی، در طول درمان نداشتند.
در این مرور تفاوت‌های هم‌سو و سازگار بین سه نوع مختلف اسپری‌های استنشاقی وارد شده دیده نشد.
با این حال، مهم است که توجه داشته باشیم با توجه به یافته‌های این مرور نمی‌توانیم بگوییم این ترکیب مهم است یا خیر، یا یکی از دو داروی موجود در اسپری استنشاقی ترکیبی ممکن است تاثیر واقعی داشته باشد یا خیر.
کیفیت شواهد
شواهد ارائه شده در این مرور به‌طور کلی دارای کیفیت متوسطی هستند. بسیاری از مطالعات به وضوح توضیح ندادند که چگونه تصمیم گرفتند کدام افراد از اسپری استنشاقی ترکیبی و کدام یک دارونما دریافت کنند، و این بخش مهمی از یک مطالعه خوب است. هم‌چنین، تعداد بیشتری از افرادی که دارونما دریافت کردند، نسبت به افراد درمان‌شده با اسپری استنشاقی ترکیبی، از کارآزمایی‌ها خارج شدند. این امر اغلب به دلیل تشدید COPD اتفاق افتاد. این بدان معنی است که در پایان کارآزمایی، گروه‌ها ممکن است نامتعادل شده باشند و این می‌تواند بر صحت (accuracy) نتایج تاثیر بگذارد.
درمان با اسپری استنشاقی ترکیبی منجر به حدود یک-چهارم تشدید COPD کمتر در مقایسه با دارونما شد. کاهش قابل‌توجهی در مورتالیتی به هر علتی مشاهده شد، اما این پیامد فقط در یک کارآزمایی (TORCH) رخ داد که بر نیاز به انجام کارآزمایی‌های بیشتر با مدت زمان طولانی‌تر تاکید می‌کرد. علاوه بر این، متذکر می‌شویم که مناسب بودن آنالیز انجام شده در کارآزمایی TORCH هم‌چنان بحث‌برانگیز است (به Feeback مراجعه کنید). افزایش خطر ابتلا به پنومونی یک نگرانی است؛ با این حال، این به معنای افزایش تشدید بیماری، بستری شدن در بیمارستان یا مرگ‌ومیر نیست. شواهد کنونی هیچ تفاوت عمده‌ای را بین اسپری‌های استنشاقی از نظر تاثیرات نشان نمی‌دهد، اما شواهد به اندازه کافی قوی نیستند که ثابت کنند همه یکسان و برابر هستند. نکته مهم این است که نمی‌توانیم در مورد سهم نسبی تک-تک اجزای درمان ترکیبی در تاثیرات شناسایی‌شده اظهارنظر کنیم، زیرا این مرور فقط مقایسه زوجی (pair-wise comparison) را بین درمان ترکیبی و دارونما ارائه می‌کند. برای دستیابی به نتیجه‌گیری‌های محکم‌تر در مورد تاثیرات درمان ترکیبی، به داده‌های بیشتری نیاز است، به ویژه در رابطه با مشخصات عوارض جانبی و مزایا در رابطه با فرمولاسیون‌ها و دوزهای مختلف ICS استنشاقی. برای تعیین اینکه یک اسپری استنشاقی ترکیبی بهتر از بقیه است یا خیر، انجام مقایسه سر-به-سر ضروری است.
استفاده از بتا2-آگونیست طولانی-اثر (LABA) و کورتیکواستروئیدهای استنشاقی (inhaled corticosteroids; ICS) هر دو در دستورالعمل‌های بالینی درمان بیماری مزمن انسدادی ریه (chronic obstructive pulmonary disease; COPD) توصیه شده‌اند. مصرف هم‌زمان آنها در یک اسپری استنشاقی ترکیبی ممکن است پایبندی بیمار را به رژیم‌های دارویی تسهیل کرده و اثربخشی درمان را بهبود بخشد.
تعیین اثربخشی و بی‌خطری (safety) ترکیب ICS و LABA در مقایسه با دارونما (placebo) در مدیریت بالینی COPD پایدار.
پایگاه ثبت تخصصی کارآزمایی‌های گروه راه‌های هوایی در کاکرین، فهرست منابع مطالعات وارد شده و پایگاه‌های ثبت کارآزمایی تولیدکنندگان را جست‌وجو کردیم. تاریخ آخرین جست‌وجو به جون 2013 بازمی‌گشت.
مطالعات تصادفی‌سازی شده و دوسو-کور را با طول دوره حداقل چهار هفته وارد کردیم. مطالعات واجد شرایط، داروهای ترکیبی ICS و LABA را با دارونما مقایسه کردند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم خطر سوگیری (bias) مطالعه را ارزیابی و داده‌ها را استخراج کردند. داده‌های دو-حالتی در قالب نسبت‌های شانس (odds ratios; OR) اثر-ثابت یا نسبت‌های نرخ (rate ratios; RR) با 95% فواصل اطمینان (95% CI)، و داده‌های پیوسته در قالب تفاوت‌های میانگین (MD) با 95% فواصل اطمینان آنالیز شدند.
نوزده مطالعه معیارهای ورود را داشتند (با 10,400 شرکت‌کننده که به طور تصادفی انتخاب شدند، طول دوره بین 4 و 156 هفته، میانگین 42 هفته). مطالعات از سه ترکیب مختلف (فلوتیکاسون (fluticasone)/سالمترول (salmeterol)، بودزوناید (budesonide)/فورموترول (formoterol) یا مومتازون (mometasone/فورموترول) استفاده کردند. مطالعات عموما در معرض خطر پائین سوگیری برای کورسازی بودند، اما در معرض خطر نامشخص یا بالای سوگیری ریزش نمونه (attrition bias)ناشی از خروج شرکت‌کنندگان از مطالعه قرار داشتند. در مقایسه با دارونما، هم فلوتیکازون/سالمترول و هم بودزوناید/فورموترول نرخ تشدید بیماری را کاهش دادند. مومتازون/فورموترول تعداد شرکت‌کنندگانی را که دچار یک یا چند بار تشدید بیماری شدند، کاهش داد. آنالیز تجمعی درمان‌های ترکیبی نشان داد که فراوانی تشدید بیماری در مقایسه با دارونما کمتر بود (نسبت نرخ (rate ratio): 0.73؛ 95% CI؛ 0.69 تا 0.78؛ 7 مطالعه، 7495 شرکت‌کننده)؛ کیفیت این شواهد زمانی که معیارهای رویکرد درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) به کار گرفته شد، در سطح متوسط ارزیابی شد. شرکت‌کنندگانی که در این کارآزمایی‌ها شرکت کردند به‌طور میانگین یک یا دو مورد تشدید را در سال داشتند، به این معنی که درمان با روش ترکیبی منجر به کاهش یک تشدید در هر دو تا چهار سال در این افراد می‌شود. کاهش کلی در مورتالیتی مشاهده شد، اما نتایج یک مطالعه (TORCH) که به بررسی فلوتیکازون/سالمترول پرداخت، بر این پیامد غالب بود. به‌طور کلی، مرگ‌ومیر در مطالعات کوچک‌تر و کوتاه‌مدت‌تر برای کمک به تخمین کلی بسیار کم بود. برای روشن شدن اینکه این عارضه به‌طور گسترده‌تری دیده می‌شود یا خیر، انجام مطالعات طولانی-مدت‌تر بیشتری در مورد بودزوناید/فورموترول و مومتازون/فورموترول مورد نیاز است. هنگامی که خطر اولیه مرگ‌ومیر معادل 15.2% در بازوی دارونما در مطالعه TORCH در نظر گرفته شد، تعداد افراد مورد نیاز جهت درمان تا حصول یک پیامد مفید بیشتر (number needed to treat for an additional beneficial outcome; NNTB) در سه سال با فلوتیکازون/سالمترول برای پیشگیری از یک مورد مرگ‌ومیر بیشتر معادل 42 نفر (95% CI؛ 24 تا 775) بود. هر سه درمان ترکیبی منجر به بهبود اندازه‌گیری‌های وضعیت سلامت شد که این بهبودی از اهمیت آماری برخوردار بود، اگرچه تفاوت‌های میانگین مشاهده شده در رابطه با حداقل تفاوت مهم بالینی نسبتا کوچک بود. علاوه بر این، نشانه‌ها و ارزیابی عملکرد ریه به نفع درمان‌های ترکیبی گزارش شد. افزایش خطر ابتلا به پنومونی با اسپری‌های استنشاقی ترکیبی در مقایسه با درمان دارونما مشاهده شد (OR: 1.62؛ 95% CI؛ 1.36 تا 1.94)، کیفیت این شواهد در سطح متوسط بود، اما تاثیر دوز مشاهده نشد. NNTH در سه سال برای بروز یک مورد پنومونی بیشتر معادل 17 نفر بود، که بر اساس خطر 12.3% پنومونی در بازوی دارونما در مطالعه TORCH بود. تعداد کمتری از شرکت‌کنندگان به دلیل عوارض جانبی یا عدم اثربخشی از بازوهای درمان ترکیبی خارج شدند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.