پیشینه
بیماری کرون (Crohn's disease; CD) یک بیماری التهابی مزمن روده‌ای است. CD عموما در ناحیه پائینی روده کوچک، که ایلئوم (ileum) نام دارد، رخ می‌دهد، اما هر قسمتی را از مجرای گوارشی درگیر می‌کند. نشانه‌های شایع آن عبارت است از درد شکمی، معمولا در ناحیه پائین سمت راست، و اسهال. زمانی که افراد مبتلا به CD دچار نشانه‌ها می‌شوند، بیماری «فعال (active)» به حساب می‌آید. زمانی که نشانه‌ها متوقف می‌شوند، این وضعیت را «بهبودی (remission)» می‌گویند. ناتالیزوماب (natalizumab) و اینفلیکسیماب (infliximab) داروهای بیولوژیکی هستند. آن‌ها مستقیما به داخل ورید تزریق می‌شوند (داخل وریدی (intravenous)). داروهای بیولوژیکی (biologics) سیستم ایمنی را سرکوب کرده و التهاب ناشی از CD را کاهش می‌دهند. این دسته از داروها اغلب برای افراد مبتلا به CD متوسط تا شدید تجویز می‌شوند که علی‌رغم درمان با داروهای استاندارد نمی‌توانند به فاز بهبودی دست یابند.
ویژگی‌های مطالعه
مرور جامعی را در منابع علمی انجام داده و پنج کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده (مطالعه‌ای که در آن شرکت‌کنندگان به صورت تصادفی برای دریافت دو یا چند مداخله تقسیم شده و نتایج با هم مقایسه می‌شوند) شامل مجموعا 1771 شرکت‌کننده شناسایی شدند. چهار مطالعه (1692 شرکت‌کننده) به مقایسه یک، دو یا سه تزریق داخل وریدی از ناتالیزوماب (300 میلی‌گرم یا 3 میلی‌گرم/کیلوگرم یا 6 میلی‌گرم/کیلوگرم) با دارونما (placebo) (تزریق ساختگی (sham) - تزریقی که به ظاهر شبیه ناتالیزوماب بود اما حاوی هیچ‌گونه داروی فعالی نبود) پرداختند. این مطالعات شرکت‌کنندگان را به مدت 12 هفته پیگیری کردند. یک مطالعه (79 شرکت‌کننده) سه اینفیوژن داخل وریدی را از ناتالیزوماب (300 میلی‌گرم) و اینفلیکسیماب (5 میلی‌گرم/کیلوگرم) با اینفلیکسیماب و دارونما مقایسه کردند. شرکت‌کنندگان در این مطالعه نتوانستند علی‌رغم درمان با داروی بیولوژیکی اینفلیکسیماب، به بهبودی دست یابند. مطالعه مذکور بیماران را به مدت 10 هفته پیگیری کردند. تمامی مطالعات کیفیت بالایی داشتند.
نتایج کلیدی
بسته به مطالعه، تزریق داخل وریدی از ناتالیزوماب یا دارونما در هفته‌های صفر، چهار و هشت انجام شد. یک، دو و سه تزریق از ناتالیزوماب نسبت به دارونما برای القای بهبودی و پاسخ بالینی (بهبود در نشانه‌های CD فعال) ارجحیت داشتند. نرخ‌های عوارض جانبی، خروج از مطالعه به دلیل بروز عوارض جانبی و عوارض جانبی جدی میان گروه‌های دریافت کننده ناتالیزوماب و دارونما در هفته‌های 4، 8 و 12 مشابه بودند. عوارض جانبی شایع عبارت بودند از سردرد، حالت تهوع، نازوفارنژیت (nasopharyngitis) (سرماخوردگی (common cold))، درد شکمی، خستگی (fatigue)، استفراغ و تشدید بیماری کرون.
مطالعه‌ای که به مقایسه درمان ترکیبی با ناتالیزوماب و اینفلیکسیماب در مقابل اینفلیکسیماب و دارونما پرداخت، نرخ‌های بهبودی مشابهی را در هفته 10 نشان داد. نرخ‌های عوارض جانبی، انصراف از ادامه درمان به دلیل بروز عوارض جانبی و عوارض جانبی جدی میان گروه‌ها در هفته 10 مشابه بودند. عوارض جانبی شایع عبارت بودند از سردرد، تشدید بیماری کرون، حالت تهوع، و نازوفارنژیت.
کارآزمایی‌های وارد شده به گونه‌ای طراحی نشده بودند که عوارض جانبی جدی غیر-شایع را تشخیص دهند. تجویز ناتالیزوماب با بروز لکوانسفالوپاتی چند-کانونی پیشرونده (progressive multifocal leukoencephalopathy; PML) رابطه دارد که منجر به مرگ تعدادی از بیماران می‌شود. PML عفونت جدی سیستم عصبی است که اغلب می‌تواند کشنده باشد. در حال حاضر، هیچ تستی وجود ندارد که بتواند به طور قابل اعتمادی افرادی را که در معرض خطر ابتلا به PML قرار دارند، پیش‌بینی کند.
کیفیت شواهد
در مجموع، سطح کلی کیفیت شواهد برای هر پیامد بالا بود.
نتیجه‌گیری‌ها
داده‌هایی با کیفیت بالا پیشنهاد می‌کنند که ناتالیزوماب در القای بهبودی بالینی و پاسخ به درمان در برخی بیماران مبتلا به CD فعال با شدت متوسط تا شدید، اثربخش است. به دلیل رابطه ناتالیزوماب با PML، و در دسترس بودن عوامل جایگزین که با بروز PML مرتبط نیستند، احتمالا برای بیمارانی استفاده نمی‌شود که درمان‌های دارویی در دسترس کنونی برای آن‌ها ناموفق عمل کرده‌اند. استفاده از ناتالیزوماب در بیماران منتخب (برای مثال بیمارانی که به عوامل بیولوژیکی مختلف آلرژی دارند) باید به لحاظ وجود خطر بالقوه بروز PML، به دقت بررسی شود. مطالعات بیش‌تر روی ناتالیزوماب احتمالا انجام نمی‌شوند.
داده‌هایی با کیفیت بالا پیشنهاد می‌کند که ناتالیزوماب در القای بهبودی و پاسخ بالینی در برخی بیماران مبتلا به CD فعال با شدت متوسط تا شدید اثربخش است. با وجود این، هیچ‌یک از مطالعات وارد شده به مرور قدرت تعیین عوارض جانبی نادر اما جدی را از جمله PML نداشتند. به دلیل رابطه ناتالیزوماب با PML، و در دسترس بودن عوامل درمانی جایگزین که منجر به بروز PML نمی‌شوند، احتمالا برای بیمارانی که درمان‌های دارویی در دسترس کنونی روی آن‌ها ناموفق بوده، تجویز نمی‌شود. به دلیل وجود خطر بالقوه بروز PML ناشی از ناتالیزوماب، تجویز آن در بیماران منتخب (مثلا بیمارانی که به عوامل بیولوژیکی مختلف آلرژی دارند)، باید به دقت بررسی شود. مطالعات بیش‌تر روی ناتالیزوماب احتمالا انجام نمی‌شوند.
این مرور سیستماتیک به‌روز شده، شواهد موجود را درباره تجویز ناتالیزوماب (natalizumab) در القای بهبودی در بیماری کرون (Crohn's disease; CD) خلاصه می‌کند.
تعیین اثربخشی و ایمنی ناتالیزوماب در القای بهبودی در CD.
در CENTRAL؛ Embase؛ MEDLINE؛ پایگاه ثبت تخصصی کارآزمایی‌های گروه IBD در کاکرین، و clinicaltrials.gov از زمان آغاز به کار تا 10 می 2018 جست‌وجو کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) را وارد کردیم که به مقایسه ناتالیزوماب با دارونما (placebo) یا درمان کنترل برای القای بهبودی در CD پرداختند.
دو نویسنده مرور مستقل از هم به غربالگری مطالعات، استخراج داده‌ها و ارزیابی کیفیت روش‌شناسی مطالعات با استفاده از ابزار خطر سوگیری (bias) کاکرین پرداختند. پیامد اولیه عدم-موفقیت در ورود به فاز بهبودی بالینی در نظر گرفته شد. پیامدهای ثانویه عبارت بودند از پاسخ بالینی، تغییر میانگین در شاخص فعالیت بیماری کرون (Crohn's Disease Activity Index; CDAI)، عوارض جانبی (adverse events; AEs)، انصراف از ادامه درمان به دلیل بروز AEهای جدی. برای پیامدهای دو-حالتی، خطر نسبی (RR) و 95% فاصله اطمینان (95% CI) را محاسبه کردیم. برای پیامدهای پیوسته، تفاوت میانگین (MD) و 95% CI محاسبه شدند. زمانی که مداخلات، گروه‌های بیمار و پیامدها به اندازه کافی مشابه بودند (بر اساس اجماع نظر نویسندگان)، داده‌ها را برای انجام متاآنالیز تجمیع کردیم. برای ارزیابی کیفیت کلی شواهد، از سیستم درجه‌بندی توصیه‌ها، ارزیابی، ارتقا و بررسی (GRADE) استفاده کردیم.
در مجموع پنج RCT (1771 شرکت‌کننده) وارد مرور شدند. چهار مطالعه (1692 شرکت‌کننده) به مقایسه یک، دو یا سه تزریق از ناتالیزوماب (300 میلی‌گرم یا 3 میلی‌گرم/کیلوگرم یا 6 میلی‌گرم/کیلوگرم) با دارونما پرداختند. یک مطالعه (79 شرکت‌کننده) سه تزریق را از ناتالیزوماب (300 میلی‌گرم) و اینفلیکسیماب (infliximab) (5 میلی‌گرم/کیلوگرم) در برابر اینفلیکسیماب و دارونما مقایسه کرد. چهار مطالعه با خطر سوگیری پائین ارزیابی شدند. در یک مطالعه خطر سوگیری برای گزارش‌دهی انتخابی، در سطح نامشخص ارزیابی شد.
یک، دو یا سه تزریق از ناتالیزوماب در القای بهبودی و پاسخ بالینی نسبت به دارونما ارجحیت داشتند. تزریق‌ها در هفته‌های صفر، چهار و هشت انجام شدند. پس از یک تزریق، 76% (849/1117) از شرکت‌کنندگان دریافت کننده ناتالیزوماب در مقایسه با 83% (411/494) از شرکت‌کنندگان دریافت کننده دارونما، در ورود به فاز بهبودی در 4 هفته ناموفق بودند (RR: 0.91؛ 95% CI؛ 0.86 تا 0.96؛ 3 مطالعه؛ GRADE با کیفیت بالا). RR برای پاسخ بالینی در 4 هفته، برابر با 0.78 (95% CI؛ 0.66 تا 0.92؛ 3 مطالعه؛ 1611 شرکت‌کننده؛ GRADE با کیفیت متوسط) گزارش شد. پس از دو اینفیوژن، پس از 8 هفته، 66% (693/1049) از شرکت‌کنندگان دریافت کننده ناتالیزوماب در مقایسه با 77% (382/494) از شرکت‌کنندگان دریافت کننده دارونما، در ورود به فاز بهبودی ناموفق بودند (RR: 0.85؛ 95% CI؛ 0.76 تا 0.95؛ 3 مطالعه؛ GRADE با کیفیت متوسط). RR برای پاسخ بالینی در 8 هفته برابر با 0.73 (95% CI؛ 0.58 تا 0.91؛ 3 مطالعه؛ 1543 شرکت‌کننده؛ GRADE با کیفیت پائین) بود. پس از سه تزریق، در 12 هفته، 61% (596/983) از شرکت‌کنندگان دریافت کننده ناتالیزوماب در مقایسه با 73% (313/431) از شرکت‌کنندگان دریافت کننده دارونما نتوانستند وارد فاز بهبودی شوند (RR: 0.85؛ 95% CI؛ 0.78 تا 0.92؛ 2 مطالعه؛ GRADE با کیفیت بالا). RR برای پاسخ بالینی در 12 هفته، معادل 0.76 (95% CI؛ 0.67 تا 0.86؛ 2 مطالعه؛ 1414 شرکت‌کننده؛ GRADE با کیفیت بالا) گزارش شد. یک مطالعه (507 شرکت‌کننده) تغییر را در CADI نسبت به حد پایه گزارش کرد. میانگین نمرات CDAI در شرکت‌کنندگان دریافت کننده ناتالیزوماب نسبت به گروه دارونما در هفته‌های 4، 8 و 12 به میزان بیش‌تری کاهش یافت.
نرخ بروز AEها، انصراف از ادامه مطالعه به دلیل بروز AEها و بروز AEهای جدی میان گروه‌ها در هفته 4، 8 و 12 مشابه بودند. پس از یک تزریق، 74% (50/68) از شرکت‌کنندگان دریافت کننده ناتالیزوماب در مقایسه با 81% (51/63) از شرکت‌کنندگان گروه دارونما دچار AE شدند (RR: 0.91؛ 95% CI؛ 0.75 تا 1.09؛ GRADE با کیفیت متوسط). انصراف از ادامه مطالعه به دلیل بروز AE در 1% (1/68) از شرکت‌کنندگان دریافت کننده ناتالیزوماب و 3% از شرکت‌کنندگان گروه دارونما دیده شد (RR: 0.46؛ 95% CI؛ 0.04 تا 4.98؛ GRADE با کیفیت پائین). AEهای جدی در 10% (7/68) از شرکت‌کنندگان دریافت کننده ناتالیزوماب در مقایسه با 11% (7/63) از بیماران گروه دارونما رخ دادند (RR: 0.34؛ 95% CI؛ 0.93 تا 2.49؛ GRADE با کیفیت پائین). پس از دو تزریق، 86% (57/66) از شرکت‌کنندگان گروه ناتالیزوماب در مقایسه با 81% (51/63) از بیماران گروه دارونما دچار AE شدند (RR: 1.07؛ 95% CI؛ 0.92 تا 1.24؛ GRADE با کیفیت متوسط). انصراف از ادامه درمان به دلیل بروز AE در 3% (2/66) از شرکت‌کنندگان گروه ناتالیزوماب در مقایسه با 3% (2/63) از بیماران گروه دارونما گزارش شد (RR: 0.14؛ 95% CI؛ 0.95 تا 6.57؛ GRADE با کیفیت پائین). SAEهای جدی در 9% (6/66) از شرکت‌کنندگان دریافت کننده ناتالیزوماب در مقایسه با 11% (7/63) از بیماران گروه دارونما دیده شد (RR: 0.82؛ 95% CI؛ 0.29 تا 2.30؛ GRADE با کیفیت پائین). پس از سه تزریق، 86% (848/984) از شرکت‌کنندگان دریافت کننده ناتالیزوماب در مقایسه با 83% (359/431) از افراد تحت درمان با دارونما دچار AE شدند (RR: 1.03؛ 95% CI؛ 0.98 تا 1.08؛ GRADE با کیفیت بالا). انصراف از ادامه درمان به دلیل بروز AE در 8% (82/984) از بیماران گروه ناتالیزوماب در مقایسه با 10% (45/431) از شرکت‌کنندگان دریافت کننده دارونما مشاهده شد (RR: 0.86؛ 95% CI؛ 0.59 تا 1.26؛ GRADE با کیفیت متوسط). SAEهای جدی در 7% (65/983) از شرکت‌کنندگان دریافت کننده ناتالیزوماب در مقایسه با 8% (36/431) از بیماران گروه دارونما رخ داد (RR: 0.76؛ 95% CI؛ 0.37 تا 1.56؛ GRADE با کیفیت پائین). عوارض جانبی عبارت بودند از سردرد، حالت تهوع، نازوفارنژیت (nasopharyngitis)، درد شکمی، خستگی، استفراغ و بدتر شدن CD.
مطالعه‌ای که به مقایسه درمان ترکیبی با ناتالیزوماب و اینفلیکسیماب در مقابل اینفلیکسیماب و دارونما پرداخت، نرخ‌های بهبودی مشابهی را در هفته 10 نشان داد. شصت‌وچهار درصد (33/52) از شرکت کنندگان اختصاص داده شده به ناتالیزوماب و اینفلیکسیماب در مقایسه با 70% (27/19) از بیماران گروه دارونما و اینفلیکسیماب وارد فاز بهبودی نشدند (RR: 0.90؛ 95% CI؛ 0.65 تا 1.24؛ GRADE با کیفیت متوسط). نرخ‌های AE (شواهد با کیفیت متوسط)، خروج از مطالعه به دلیل بروز AE (شواهد با کیفیت پائین) و AE جدی (شواهد با کیفیت پائین) در 10 هفته در گروه‌ها مشابه بودند. عوارض جانبی عبارت بودند از سردرد، تشدید CD، تهوع، و نازوفارنژیت.
تجویز ناتالیزوماب با بروز لکوانسفالوپاتی چند-کانونی پیشرونده (progressive multifocal leukoencephalopathy; PML) رابطه دارد که منجر به مرگ تعدادی از بیماران می‌شود. در حال حاضر، هیچ تستی وجود ندارد که بتواند به طور قابل اعتمادی افرادی را که در معرض خطر ابتلا به PML قرار دارند، پیش‌بینی کند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.