داروهای ضدالتهابی غیراستروئیدی (nonsteroidal anti-inflammatory drugs; NSAIDs) برای کاهش درد ناشی از التهاب و تورم در بیماران مبتلا به بیماری التهابی روده (inflammatory bowel disease; IBD) با تظاهرات روماتولوژیکی (برای مثال آرتریت) استفاده می‌شوند. در حالی که این داروها به‌طور موثری درد و سفتی عضلانی‌اسکلتی را کاهش می‌دهند، استفاده طولانی‌مدت از آنها به دلیل عوارض جانبی گوارشی (gastrointestinal; GI) و تشدید بیماری (یعنی افزایش شدت بیماری یا علائم و نشانه‌های آن) محدود می‌شود. مهارکننده‌های انتخابی سیکلواکسیژناز 2 (cyclooxygenase; COX-2)، به‌عنوان جایگزینی برای NSAIDها، و با هدف بهبود تحمل‌پذیری (یعنی درجه تحمل‌پذیری عوارض جانبی دارو توسط بیمار) توسعه یافته‌اند. مهارکننده‌های COX-2 عبارتند از داروهایی مانند سلکوکسیب (celecoxib)، روفکوکسیب (rofecoxib)، والدکوکسیب (valdecoxib)، اتوریکوکسیب (etoricoxib) و لومیراکوکسیب (lumiracoxib). روفکوکسیب و والدکوکسیب به دلیل نگرانی‌های بی‌خطری (safety) (مهم‌تر از همه برای خطر بالای حمله قلبی یا سکته مغزی) از بازار جهانی خارج شدند و لومیراکوکسیب به دلیل سمیّت کبدی در بسیاری از کشورها جمع‌آوری شده است. با این حال، سلکوکسیب و اتوریکوکسیب همچنان در بسیاری از کشورها برای مصرف در دسترس هستند. هدف از انجام این مرور سیستماتیک، ارزیابی تحمل‌پذیری و بی‌خطری (safety) مهارکننده‌های COX-2 برای درمان تظاهرات روماتولوژیکی IBD بود. بی‌خطری به این معناست که دارو آسیبی ایجاد می‌کند یا خیر، و به‌طور معمول بر اساس تعداد و نوع عوارض جانبی ناشی از دارو ارزیابی می‌شود.
این مرور شامل مطالعاتی نیست که به ارزیابی تحمل‌پذیری و بی‌خطری مهارکننده‌های COX-2 حذف‌شده روفکوکسیب، والدکوکسیب، یا لومیراکوکسیب پرداختند. این مرور، دو مطالعه را شناسایی کرد که در مجموع شامل 381 شرکت‌کننده مبتلا به IBD با تظاهرات روماتولوژیکی بودند. یک مطالعه (159 شرکت‌کننده) اتوریکوکسیب (60 تا 120 میلی‌گرم/روز) را با دارونما (placebo) (برای مثال قرص قند) در افراد مبتلا به IBD (کولیت اولسراتیو (ulcerative colitis) یا بیماری کرون (Crohn's disease)) که در حال بهبودی بودند (یعنی بدون نشانه‌های بیماری) یا دارای بیماری فعال بودند (یعنی نشانه‌ها بیماری را داشتند)، مقایسه کرد. مطالعه دیگر (222 شرکت‌کننده) 2 هفته درمان با سلکوکسیب (200 میلی‌گرم دو بار در روز) را با دارونما در افراد مبتلا به کولیت اولسراتیو که در حال بهبودی بودند، مقایسه کرد. مطالعه‌ای که اتوریکوکسیب را با دارونما مقایسه کرد، شواهد بارزی را مبنی بر تفاوت در نسبتی از بیماران که پس از 12 هفته درمان دچار تشدید IBD شدند، به دست نیاورد. اگرچه این مطالعه عوارض جانبی ایجادشده را در شرکت‌کنندگان مستند کرد، این عوارض جانبی در متن نهایی مطالعه گزارش نشدند. مطالعه‌ای که سلکوکسیب را با دارونما مقایسه کرد، شواهد بارزی را مبنی بر تفاوت در نسبتی از بیماران که پس از دو هفته درمان دچار تشدید کولیت اولسراتیو شدند، مشاهده نکرد. نسبتی از بیماران که دچار عوارض جانبی شدند، در گروه‌های سلکوکسیب و دارونما مشابه بود (به ترتیب 21% و 17%). هیچ‌یک از بیماران در هیچ گروهی فوت نکرد یا دچار عوارض جانبی جدی نشد. یازده درصد از بیماران در گروه‌های سلکوکسیب و دارونما دچار عوارض جانبی GI از جمله افزایش دفع مدفوع، خونریزی رکتال و مخاط ملتهب شدند. هیچ بیماری دچار عوارض جانبی قلبی‌عروقی (یعنی حمله قلبی یا سکته مغزی) نشد. بروز سمیّت کلیوی (یعنی تاثیر سمّی یک ماده روی کلیه‌ها) یا عوارض جانبی ترومبوتیک (یعنی تشکیل لخته خونی داخل عروق خونی) گزارش نشد. نتایج دو مطالعه واردشده در این مرور نشان می‌دهند که سلکوکسیب و اتوریکوکسیب نشانه‌های IBD را تشدید نمی‌کنند. با این حال، لازم به ذکر است که هر دو مطالعه تعداد نسبتا کمی از بیماران را ارزیابی کرده و طول مدت کوتاهی داشتند. علاوه بر این، كيفيت کلی شواهد حاصل از این مطالعات به دلیل عدم دقت (precision) در نتایج، در سطح پائین رتبه‌بندی شد. از این مطالعات نمی‌توان به نتیجه‌گیری‌های قطعی در مورد تحمل‌پذیری و بی‌خطری سلکوکسیب و اتوریکوکسیب دست یافت. انجام مطالعات بیشتری برای تعیین تحمل‌پذیری و بی‌خطری سلکوکسیب و اتوریکوکسیب در بیماران مبتلا به تظاهرات روماتولوژیکی بیماری التهابی روده مورد نیاز است.
نتایج برای نرخ تشدید بیماری و AEها میان مهارکننده‌های COX-2 سلکوکسیب و اتوریکوکسیب و دارونما نامطمئن بودند. بنابراین نمی‌توان در مورد تحمل‌پذیری و بی‌خطری استفاده کوتاه‌‌مدت از سلکوکسیب و اتوریکوکسیب در بیماران مبتلا به IBD به نتیجه‌گیری‌های قطعی دست یافت. دو مطالعه واردشده نشان می‌دهند که سلکوکسیب و اتوریکوکسیب نشانه‌های IBD را تشدید نمی‌کنند. با این حال، لازم به ذکر است که هر دو مطالعه دارای حجم نمونه نسبتا کوچک و میانگین طول دوره پیگیری کوتاهی بودند. متخصصان بالینی باید هنگام درمان بیماران مبتلا به IBD با تظاهرات روماتولوژیکی به ارزیابی خطرات و مزایای این داروها ادامه دهند تا از تشدید بیماری و دیگر عوارض جانبی پیشگیری شود. برای تعیین میزان تحمل‌پذیری و بی‌خطری سلکوکسیب و اتوریکوکسیب در این بیماران، انجام RCTهای بیشتری مورد نیاز است.
داروهای ضدالتهابی غیراستروئیدی (nonsteroidal anti-inflammatory drugs; NSAIDs) برای کاهش درد ناشی از التهاب و تورم در بیماران مبتلا به بیماری التهابی روده (inflammatory bowel disease; IBD) با تظاهرات روماتولوژیکی استفاده می‌شوند. در حالی که این داروها به‌طور موثری درد و سفتی عضلانی‌اسکلتی را کاهش می‌دهند، استفاده طولانی‌مدت از آنها به دلیل عوارض جانبی (adverse effects; AEs) گوارشی (gastrointestinal; GI) و تشدید بیماری محدود می‌شود. به‌عنوان جایگزینی برای NSAIDها، مهارکننده‌های انتخابی سیکلواکسیژناز 2 (cyclooxygenase; COX-2) با هدف بهبودی در پروفایل بی‌خطری (safety) و تحمل‌پذیری GI توسعه یافته‌اند. مهارکننده‌های COX-2 عبارتند از داروهایی مانند سلکوکسیب (celecoxib)، روفکوکسیب (rofecoxib)، والدکوکسیب (valdecoxib)، اتوریکوکسیب (etoricoxib) و لومیراکوکسیب (lumiracoxib). روفکوکسیب و والدکوکسیب به دلیل نگرانی‌های بی‌خطری (مهم‌تر از همه برای عوارض جانبی قلبی‌عروقی) از بازار جهانی خارج شدند و لومیراکوکسیب به دلیل سمیّت کبدی در بسیاری از کشورها جمع‌آوری شده است. با این حال، سلکوکسیب و اتوریکوکسیب همچنان در بسیاری از کشورها برای مصرف در دسترس هستند. چندین مطالعه این موضوع را بررسی کرده‌اند که مهارکننده‌های COX-2 را می‌توان برای درمان تظاهرات روماتولوژیکی IBD به‌طور بی‌خطر تجویز کرد یا خیر، هرچند نتایج این مطالعات متناقض بودند. برخی از محققان گزارش می‌دهند که پروفایل بی‌خطری این داروها قابل قبول هستند، در حالی که برخی دیگر دریافتند که مهارکننده‌های COX-2 با نرخ بالای تشدید بیماری مرتبط هستند.
هدف از این مرور سیستماتیک، ارزیابی تحمل‌پذیری و بی‌خطری مهارکننده‌های COX-2 در درمان تظاهرات روماتولوژیکی IBD بود.
بانک‌های اطلاعاتی زیر را از ابتدا تا 19 سپتامبر 2013 جست‌وجو کردیم: PubMed؛ EMBASE؛ MEDLINE و CENTRAL. جست‌وجو بر اساس زبان محدود نشد. کارآزمایی‌های بیشتر با انجام جست‌وجوی دستی در فهرست منابع مقالات مرتبط و خلاصه مقالات کنفرانس‌ها و از طریق مکاتبه با کارشناسان و شرکت‌های دارویی، شناسایی شدند.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs)) که مهارکننده‌های COX-2 را با دارونما (placebo) مقایسه کردند، برای گنجاندن در این مرور در نظر گرفته شدند. شرکت‌کنندگان شامل بیماران بزرگسال مبتلا به IBD بودند که با تظاهرات روماتولوژیکی حداقل دو هفته‌ای مراجعه کردند.
دو نویسنده به‌طور مستقل از هم، واجد شرایط بودن کارآزمایی را ارزیابی کرده و داده‌ها را استخراج کردند. کیفیت روش‌شناسی (methodology) مطالعات با استفاده از ابزار خطر سوگیری (bias) کاکرین بررسی شد. معیار پیامد اولیه، نسبتی از بیماران مبتلا به تشدید بیماری طبق تعریف ارائه‌شده در مطالعات واردشده بود. پیامدهای ثانویه عبارت بودند از عوارض جانبی GI، سمیّت کلیوی، حوادث قلبی‌عروقی و ترومبوتیک. داده‌ها بر اساس قصد درمان (intention-to-treat; ITT) آنالیز شدند، که در آن فرض شد بیماران با پیامدهای نهایی از دست رفته، در واقع دچار تشدید IBD بودند. خطر نسبی (RR) و 95% فاصله اطمینان (95% CI) متناظر را برای پیامدهای دو حالتی (dichotomous outcome) محاسبه کردیم. کیفیت کلی شواهد با استفاده از معیار درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) رتبه‌بندی شد.
هیچ RCTای وجود نداشت که تحمل‌پذیری یا بی‌خطری مهارکننده‌های COX-2 حذف‌شده روفکوکسیب، والدکوکسیب یا لومیراکوکسیب را ارزیابی کرده باشد. دو RCT (381 بیمار مبتلا به IBD با تظاهرات روماتولوژیکی) در مرور گنجانده شدند. یک مطالعه (n = 159) اتوریکوکسیب (60 تا 120 میلی‌گرم/روز) را با دارونما در بیماران IBD مبتلا به کولیت اولسراتیو (ulcerative colitis) یا بیماری کرون (Crohn's disease) خاموش (quiescent) یا فعال (active) مقایسه کرد. مطالعه دیگر (n = 222) سلکوکسیب (200 میلی‌گرم دو بار در روز) را با دارونما در بیماران مبتلا به کولیت اولسراتیو خاموش مقایسه کرد. هر دو مطالعه در معرض خطر پائین سوگیری قضاوت شدند. به دلیل تفاوت در جمعیت بیماران و طول مدت درمان، امکان تجمیع نتایج دو مطالعه واردشده برای انجام متاآنالیز وجود نداشت. تفاوتی با اهمیت آماری از نظر تشدید IBD میان اتوریکوکسیب و دارونما مشاهده نشد. پس از 12 هفته درمان، نرخ تشدید IBD در گروه اتوریکوکسیب 17% (14/82) و در گروه دارونما 19% (15/77) (RR: 0.88؛ 95% CI؛ 0.45 تا 1.69) بود. آنالیز GRADE نشان داد کیفیت کلی شواهد حمایت‌کننده از این پیامد، با توجه به داده‌های بسیار پراکنده (29 رویداد)، در سطح پائین قرار داشت. تفاوتی با اهمیت آماری از نظر تشدید کولیت اولسراتیو میان سلکوکسیب و دارونما مشاهده نشد. پس از دو هفته درمان، تشدید کولیت اولسراتیو در 4% (5/112) از بیماران گروه سلکوکسیب، در مقایسه با 6% (7/110) از بیماران گروه دارونما، مشاهده شد (RR: 0.70؛ 95% CI؛ 0.23 تا 2.14). آنالیز GRADE نشان داد کیفیت کلی شواهد حمایت‌کننده از این پیامد، با توجه به داده‌های بسیار پراکنده (12 رویداد)، در سطح پائین قرار داشت. یک مطالعه که به مقایسه اتوریکوکسیب با دارونما پرداخت، بروز AEها را مستند کرد اما گزارشی را از آنها ارائه نداد. نسبتی از بیمارانی که دچار AEها شدند، در گروه‌های سلکوکسیب و دارونما مشابه بود (به ترتیب 21% و 17%، P > 0.20). هیچ‌یک از بیماران در هیچ گروهی فوت نکرد یا دچار عوارض جانبی جدی نشد. یازده درصد از بیماران در گروه‌های سلکوکسیب و دارونما، دچار AEهای مربوط به GI شدند (RR: 0.97؛ 95% CI؛ 0.46 تا 2.07). آنالیز GRADE نشان داد کیفیت کلی شواهد حمایت‌کننده از این پیامد، با توجه به داده‌های بسیار پراکنده (24 رویداد)، در سطح پائین قرار داشت. AEهای مربوط به GI در 3% از بیماران گروه‌های سلکوکسیب و دارونما منجر به خروج زودهنگام از مطالعه شدند. AEهای مربوط به GI شامل افزایش دفع مدفوع، خونریزی رکتال، و مخاط ملتهب بودند. هیچ بیماری دچار عوارض جانبی قلبی‌عروقی نشد. بروز سمیّت کلیوی یا AEهای ترومبوتیک گزارش نشدند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.