سوال مطالعه مروری
این نخستین نسخه به‌روز شده از مروری است که در بانک اطلاعاتی مرورهای سیستماتیک کاکرین (2011، شماره 11) منتشر شد.
شیمی‌درمانی پیش‌آگهی افراد مبتلا به سرطان و برخی از شرایط غیر-سرطانی را بهبود بخشیده، با این حال، این درمان در زنان می‌تواند با نارسایی عملکرد تخمدان همراه باشد. هورمونی به نام هورمون آزاد کننده گنادوتروپین (gonadotropin-releasing hormone; GnRH)، هم آگونیست و هم آنتاگونیست، ممکن است حساسیت تخمدان‌ها را به تاثیرات داروهای شیمی‌درمانی کم‌تر کند. این مرور را انجام دادیم تا مشخص شود آنالوگ‌های GnRH می‌توانند از ایجاد آسیب ناشی از شیمی‌درمانی به تخمدان‌ها در زنانی که پیش از یائسگی تحت شیمی‌درمانی برای درمان سرطان یا دیگر بیماری‌ها قرار می‌گیرند، پیشگیری کنند یا خیر.
ویژگی‌های مطالعه
منابع علمی پزشکی را تا نوامبر 2018 جست‌وجو کرده و کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) را وارد کردیم که در آن زنان به صورت تصادفی به دو گروه (یا بیشتر) اختصاص داده شدند تا بررسی شود که آنالوگ‌های GnRH از قبل تجویز شده یا همراه با شیمی‌درمانی می‌توانند از آسیب به تخمدان زنان پیشگیری کنند یا خیر. مطالعات وارد شده توسط دانشگاه‌ها، مراکز پژوهشی یا شرکت‌های داروسازی تامین مالی شدند. با این حال، کارآزمایی‌ها کیفیت روش‌شناسی پائینی داشتند.
نتایج کلیدی
تعداد 12 RCT را شامل 1369 نفر زن تحت شیمی‌درمانی وارد کردیم. مطالعات، زنان دریافت‌کننده آگونیست GnRH را به همراه شیمی‌درمانی در مقایسه با شیمی‌درمانی به‌تنهایی (گروه 1) یا زنان دریافت‌کننده درمان هم‌زمان آگونیست و آنتاگونیست GnRH را به‌همراه شیمی‌درمانی در‌مقایسه با شیمی‌درمانی به‌تنهایی (گروه 2) مورد بررسی قرار دادند.
برای گروه 1، دریافتیم که آگونیست GnRH تاثیر محافظتی بر عملکرد تخمدان دارد، که می‌تواند نرخ نارسایی زودرس تخمدان را کاهش (شواهد با قطعیت متوسط) و نرخ تخمک‌گذاری را افزایش (شواهد با قطعیت پائین) دهد. بروز بهبودی یا تداوم قاعدگی (پریودها) در طول دوره پیگیری 12 ماهه در گروه آگونیست GnRH، بالاتر از گروه کنترل بود، اما در زمانی که زنان بیش از 12 ماه پیگیری شدند، تفاوتی مشاهده نشد (شواهد با قطعیت پائین). تفاوتی در نرخ‌های بارداری بین گروه‌ها وجود نداشت (شواهد با قطعیت پائین)؛ با این حال، مشخص نبود که زنان در حال تلاش برای باردار شدن بودند یا خیر. در عوارض جانبی از قبیل گرگرفتگی، خشکی واژن، سردرد و افسردگی، تفاوتی بین گروه‌ها وجود نداشت (شواهد با قطعیت بسیار پائین تا متوسط).
یک RCT شواهد محدودی را برای گروه 2 ارائه کرد و نشان داد که درمان هم‌زمان آگونیست-آنتاگونیست GnRH تاثیرات محافظتی روی تخمدان‌ها از نظر بهبود یا تداوم قاعدگی و نرخ بارداری ندارد (شواهد با قطعیت بسیار پائین).
نتیجه‌گیری‌ها
به نظر می‌رسد آگونیست GnRH در محافظت از تخمدان‌ها طی شیمی‌درمانی از لحاظ بهبود یا تداوم قاعدگی، نارسایی زودرس تخمدان و تخمک‌گذاری موثر باشد. شواهد برای نرخ‌های بارداری کافی نبود و نیازمند بررسی بیشتر است. هم‌چنین شواهد برای ارزیابی تاثیر درمان هم‌زمان آگونیست-آنتاگونیست GnRH بر عملکرد تخمدان همراه با شیمی‌درمانی کافی نبود.
به نظر می‌رسد آگونیست‌های GnRH در حفاظت از تخمدان‌ها طی دوره شیمی‌درمانی، از نظر تداوم و از سرگیری قاعدگی، نارسایی زودرس تخمدان مرتبط با درمان و تخمک‌گذاری، موثر باشند. شواهد برای حمایت از باروری، ناکافی بوده و نیازمند بررسی بیشتر است. شواهد هم‌چنین برای ارزیابی تاثیر درمان هم‌زمان آگونیست GnRH و آنتاگونیست GnRH برای حفاظت از تخمدان در برابر شیمی‌درمانی کافی نبود. مطالعات وارد شده در برخی از جنبه‌های مهم طراحی، متفاوت بوده، و اکثر این مطالعات تجزیهوتحلیل زیر-گروه سنی مشخص شده‌ای نداشتند. برای روشن شدن تاثیرات آنالوگ‌های GnRH در پیشگیری از نارسایی زودرس تخمدان ناشی از شیمی‌درمانی، به‌ویژه در گروه‌های سنی مختلف یا رژیم‌های مختلف شیمی‌درمانی، باید RCTهای بزرگ و با طراحی خوب با دوره پیگیری طولانی-مدت‌تر انجام شوند. علاوه بر این، مطالعات باید تاثیرات مداخله را بر نرخ بارداری و درمان ضد-تومور مورد توجه قرار دهند.
این یک نسخه به‌روز شده از مرور اصیل منتشر شده در بانک اطلاعاتی مرورهای سیستماتیک کاکرین در سال 2011، شماره 11، و به‌روز شده در سال 2015، شماره 4 است.
شیمی‌درمانی پیش‌آگهی را در زنان مبتلا به بیماری‌های بدخیم و برخی شرایط غیر-بدخیم به‌طور قابل‌توجهی بهبود بخشیده است. با این وجود، این درمان تاثیر سمّی بر تخمدان دارد. استفاده از آنالوگ‌های هورمون آزاد کننده گنادوتروپین (gonadotropin-releasing hormone; GnRH)، هم آگونیست‌ها و هم آنتاگونیست‌ها، ممکن است تاثیر محافظتی روی تخمدان‌ها داشته باشد. مکانیسم اولیه عملکرد آنالوگ‌های GnRH، به این صورت است که سطوح گنادوتروپین را برای شبیه‌سازی محیط هورمونی پیش از بلوغ کاهش داده و متعاقب آن از بلوغ فولیکول‌های (follicles) اولیه پیشگیری کرده و به این ترتیب تعداد فولیکول‌هایی را که آسیب‌پذیری بیشتری با شیمی‌درمانی دارند، کاهش می‌دهد.
ارزیابی اثربخشی و بی‌خطری (safety) تجویز آنالوگ‌های GnRH، پیش از یا به موازات دریافت شیمی‌درمانی، برای پیشگیری از آسیب‌های تخمدانی ناشی از شیمی‌درمانی در زنان یائسه نشده مبتلا به بیماری‌های بدخیم یا غیر-بدخیم.
جست‌وجو برای مرور اصیل در جولای 2011، و برای اولین نسخه به‌روز شده در جولای 2014 انجام شد. برای به‌روزرسانی، در نوامبر 2018 بانک‌های اطلاعاتی زیر را جست‌وجو کردیم: پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL)؛ MEDLINE؛ Embase و بانک اطلاعاتی بیومدیکال چین (CBM).
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs)، به تمام زبان‌ها، زمانی برای ورود به این مرور واجد شرایط بودند که تاثیر آنالوگ‌های GnRH را برای نارسایی تخمدان ناشی از شیمی‌درمانی در زنان یائسه نشده بررسی کردند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم داده‌ها را استخراج و کیفیت کارآزمایی‌ها را با استفاده از ابزار «خطر سوگیری (bias)» کاکرین ارزیابی کردند. داده‌های دو-حالتی را با استفاده از خطرات نسبی (RRs) با 95% فاصله اطمینان (CI) تجزیهوتحلیل کرده، و برای داده‌های پیوسته، از تفاوت میانگین استاندارد شده (SMD) برای ترکیب کارآزمایی‌ها استفاده کردیم. در تجزیه‌و‌تحلیل‌های خود مدل اثرات-تصادفی (random‐effects model) را اعمال کردیم. از رویکرد درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) برای تهیه جدول «خلاصه یافته‌ها» برای پیامدهای اصلی مورد نظر خود استفاده کردیم.
تعداد 12 RCT را شامل 1369 زن بین 12 و 51.1 سال وارد کردیم. شرکت‌کنندگان مبتلا به بدخیمی پستان، بدخیمی تخمدان، یا لنفوم هوچکین تشخیص داده شده، و بیشتر آنها شیمی‌درمانی با پایه عوامل کمپلکس آلکیله کننده (alkylating)، یا پلاتینوم (platinum) دریافت کردند. مطالعات وارد شده توسط دانشگاه (n = 1)، مراکز پژوهشی (n = 4)، و شرکت‌های داروسازی (n = 1) تامین مالی شدند. کارآزمایی‌ها در معرض خطر بالا یا نامشخص سوگیری بودند.
مقایسه 1: آگونیست GnRH به همراه شیمی‌درمانی در برابر شیمی‌درمانی به‌تنهایی
بروز بهبود یا حفظ قاعدگی در گروه آگونیست GnRH معادل 178 نفر از 239 شرکت‌کننده (74.5%) و در گروه کنترل برابر با 110 نفر از 221 شرکت‌کننده (50.0%) طی یک دوره پیگیری حداکثر 12 ماه (RR: 1.60؛ 95% CI؛ 1.14 تا 2.24؛ 5 مطالعه؛ 460 شرکت‌کننده؛ I2 = 79%؛ شواهد با قطعیت پائین)، با تاثیر کلی به نفع درمان با آگونیست GnRH؛ (P = 0.006) بود. با این وجود، طی یک دوره پیگیری بیش از 12 ماه، بین این دو گروه تفاوت معنی‌داری مشاهده نشد (P = 0.24). در گروه آگونیست GnRH، تعداد 326 نفر از 447 شرکت‌کننده (%72.9)، در مقایسه با 276 نفر از 422 شرکت‌کننده در گروه کنترل، بهبود یا تداوم قاعدگی (65.4%) را طی یک دوره پیگیری بیش از 12 ماه گزارش کردند (RR: 1.08؛ 95% CI؛ 0.95 تا 1.22؛ 8 مطالعه؛ 869 شرکت‌کننده؛ I2 = 56%؛ شواهد با قطعیت پائین).
بروز نارسایی زودرس تخمدان در گروه آگونیست GnRH در 43 نفر از 401 شرکت‌کننده (10.7%) و در گروه کنترل در 96 نفر از 379 شرکت‌کننده (25.3%) (RR: 0.44؛ 95% CI؛ 0.31 تا 0.61؛ 4 مطالعه؛ 780 شرکت‌کننده؛ I2 = 0%؛ شواهد با قطعیت متوسط)، همراه با یک تاثیر کلی به نفع درمان با آگونیست GnRH رخ داد (P < 0.00001).
بروز بارداری در 32 نفر از 356 شرکت‌کننده (9.0%) گروه آگونیست GnRH و در 22 نفر از 347 شرکت‌کننده (6.3%) گروه کنترل (RR: 1.59؛ 95% CI؛ 0.93 تا 2.70؛ 7 مطالعه؛ 703 شرکت‌کننده؛ I2 = 0%؛ شواهد با قطعیت پائین)، بدون تفاوت بین گروه‌ها دیده شد (P = 0.09). با این حال، در مورد این نتیجه‌گیری محتاط هستیم، زیرا داده کافی در مورد اینکه شرکت‌کنندگان تمایل داشتند باردار شوند یا خیر، وجود نداشت.
بروز تخمک‌گذاری در 29 نفر از 47 شرکت‌کننده (61.7%) گروه آگونیست GnRH و در 12 نفر از 48 شرکت‌کننده (25.0%) گروه کنترل (RR: 2.47؛ 95% CI؛ 1.43 تا 4.26؛ 2 مطالعه؛ 95 شرکت‌کننده؛ I2 = 0%؛ شواهد با قطعیت پائین) همراه با تاثیر کلی به نفع درمان با آگونیست GnRH رخ داد (P = 0.001).
شایع‌ترین عوارض جانبی آنالوگ‌های GnRH شامل گرگرفتگی (hot flushes)، خشکی واژن، نشانه‌های ادراری‌تناسلی و نوسانات خلق‌وخو است. تجزیهوتحلیل تجمعی داده‌های مربوط به بی‌خطری مداخله، تفاوتی را در بروز عوارض جانبی بین گروه آگونیست GnRH و گروه کنترل نشان نداد.
مقایسه 2: درمان هم‌زمان آگونیست-آنتاگونیست GnRH همراه با شیمی‌درمانی در برابر شیمی‌درمانی به‌تنهایی
فقط یک RCT درمان هم‌زمان آگونیست-آنتاگونیست GnRH را مورد بحث قرار داد. شواهد محدودی نشان داد که بروز بهبود یا تداوم قاعدگی در 20 از 25 (80%) شرکت‌کننده در هر دو گروه درمان هم‌زمان و گروه کنترل طی یک دوره پیگیری 12 ماهه (RR: 1.00؛ 95% CI؛ 0.76 تا 1.32؛ 50 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)، بدون وجود تفاوت بین گروه‌ها (P = 1.00) گزارش شد. در گروه درمان هم‌زمان، 13 نفر از 25 شرکت‌کننده (52.0%) در مقایسه با 14 نفر از 25 شرکت‌کننده (56.0%) در گروه کنترل، طی دوره پیگیری بیش از 12 ماه، بهبودی یا تداوم قاعدگی را (RR: 0.93؛ 95% CI؛ 0.56 تا 1.55؛ 50 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)، بدون وجود تفاوت بین گروه‌ها (P = 0.78) نشان دادند. بروز بارداری در 1 از 25 (4.0%) نفر در گروه درمان هم‌زمان و 0 از 25 (0%) نفر در گروه کنترل (RR: 3.00؛ 95% CI؛ 0.13 تا 70.30؛ 50 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)، بدون وجود تفاوت بین گروه‌ها (P = 0.49) دیده شد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.