سوال مطالعه مروری
هدف از این مرور مقایسه درمان با کلومیفن سیترات (clomiphene citrate; CC) یا لتروزول (letrozole; Ltz) در برابر گونادوتروپین‌ها به تنهایی برای تحریک تخمدان‌ها حین درمان لقاح آزمایشگاهی (in vitro fertilisation; IVF) است.
پیشینه
تزریق هورمون گونادوتروپین معمولا در درمان با IVF برای تحریک تخمدان‌ها برای تولید تخمک استفاده می‌شوند، که بعدا می‌تواند در آزمایشگاه با اسپرم ترکیب شود تا جنین‌ها برای انتقال به رحم ایجاد شوند. با این حال، این تزریق‌ها گران و ناخوشایند بوده و با اثرات جانبی همراه هستند. درخواست برای رژیم‌های مناسب تحریک بیمار منجر به استفاده از قرص‌هایی مانند کلومیفن یا لتروزول به جای تزریق شد، اما مشخص نیست که این قرص‌ها با نرخ مشابه بارداری همراه هستند یا خیر.
ویژگی‌های مطالعه
ما 27 مطالعه را انتخاب کردیم، که 22 مورد از آنها با مجموع 3599 شرکت‌کننده داده‌های مناسبی را برای تجزیهوتحلیل داشتند. ما جمعیت عمومی استفاده کننده از IVF و آن دسته از زنانی را که تخمک‌های کمتری دارند (پاسخ‌دهندگان ضعیف) حین IVF به‌طور جداگانه مورد بررسی قرار دادیم. این یک به‌روزرسانی از مرور پیشین کاکرین است که برای اولین بار در سال 2012 منتشر شد. شواهد تا 10 ژانویه 2017 موجود است.
نتایج اصلی
شواهد واضحی از تفاوت در نرخ تولد زنده یا بارداری بین گروه‌های جمعیت کلی IVF وجود نداشت. شواهد با کیفیت پائین نشان می‌دهد که برای یک کلینیک معمولی با 23% تولد زنده (live-birth rate; LBR) با استفاده از فقط تزریق هورمون‌های گونادوتروپین، انتظار می‌رود که تغییر به رژیم‌های CC یا Ltz منجر به LBR بین 15% و 30% شود.
خطر سندرم تحریک بیش از حد تخمدان (ovarian hyperstimulation syndrome; OHSS) با استفاده از CC یا Ltz در مقایسه با گونادوتروپین‌ها به تنهایی پائین بود. شواهد با کیفیت پائین نشان می‌دهد که برای یک کلینیک معمولی با 6% شیوع OHSS ناشی از تزریق هورمون گونادوتروپین، انتظار می‌رود که تغییر به رژیم CC یا Ltz منجر به کاهش 0.5% و 2.5% در بروز آن شود.
میان زنانی که به عنوان پاسخ‌دهندگان ضعیف مشخص شدند، شواهد واضحی برای نشان دادن تفاوت بین گروه‌ها از نظر نرخ تولد زنده یا بارداری وجود نداشت. شواهد با کیفیت پائین نشان می‌دهد که برای یک کلینیک معمولی با 5% LBR در پاسخ‌دهندگان ضعیف که فقط از تزریق هورمون گونادوتروپین استفاده می‌کنند، انتظار می‌رود که تغییر رژیم CC یا Ltz منجر به 2% و 14% LBR شود. اثرات جانبی این داروها و داده‌های مربوط به ناهنجاری‌های جنینی پس از پروتکل‌های CC یا Ltz ضعیف گزارش شد.
کیفیت شواهد
کیفیت شواهد برای مقایسه‌های مختلف از پائین تا متوسط متغیر بود. محدودیت‌های اصلی عبارت بودند از خطر سوگیری (bias) ناشی از گزارش‌دهی ضعیف روش‌های مطالعه و عدم دقت.
ما هیچ شواهد قطعی را نیافتیم که نشان دهند کلومیفن سیترات یا لتروزول با یا بدون گونادوتروپین‌ها، متفاوت از گونادوتروپین‌ها در پروتکل‌های آگونیست یا آنتاگونیست GnRH با توجه به اثرات آنها بر نرخ تولد زنده یا بارداری، یا در جمعیت عمومی زنان تحت درمان IVF یا در زنانی که پاسخ‌دهندگان ضعیفی بودند، است. استفاده از کلومیفن یا لتروزول منجر به کاهش میزان گونادوتروپین مورد نیاز و بروز OHSS شد. با این حال، استفاده از کلومیفن سیترات یا لتروزول ممکن است با افزایش قابل‌توجهی در بروز توقف سیکل، و هم‌چنین کاهش میانگین تعداد اووسیت‌های بازیابی شده در جمعیت کلی IVF و پاسخ‌دهندگان ضعیف همراه باشد. پیش از اینکه آنها به‌طور معمول در طبابت بالینی وارد شوند، باید کارآزمایی‌های تصادفی‌شده بزرگ‌تر و با کیفیت بالا برای رسیدن به یک نتیجه‌گیری کلی انجام شوند.
گونادوتروپین‌ها (gonadotropins) داروهایی هستند که اغلب برای تحریک کنترل شده تخمدان (controlled ovarian stimulation) در لقاح آزمایشگاهی (in vitro fertilisation; IVF) استفاده می‌شوند. با این حال، این داروها گران و تهاجمی بوده، و با خطر سندرم تحریک بیش از حد تخمدان (ovarian hyperstimulation syndrome; OHSS) همراه هستند. درخواست‌های اخیر برای رژیم‌های بیماردوستانه (patient‐friendly regimens) بیش‌تر باعث افزایش علاقه به استفاده از کلومیفن سیترات (clomiphene citrate; CC) و مهارکننده‌های آروماتاز با یا بدون گونادوتروپین‌ها برای کاهش بار تزریق هورمونی شد. در حال حاضر این سوال که آیا رژیم‌های استفاده کننده از CC یا مهارکننده‌های آروماتاز مانند لتروزول (letrozole; Ltz) به اندازه استفاده از گونادوتروپین‌ها به‌تنهایی موثر هستند، نامشخص مانده است.
تعیین اثربخشی و ایمنی رژیم‌های دارویی از جمله داروهای القایی خوراکی (مانند کلومیفن سیترات یا لتروزول) در مقابل رژیم‌های گونادوتروپین به‌تنهایی برای تحریک کنترل شده تخمدان در IVF یا تزریق داخل سیتوپلاسمی اسپرم (intracytoplasmic sperm injection; ICSI).
ما بانک‌های اطلاعاتی زیر را جست‌وجو کردیم: پایگاه ثبت تخصصی گروه زنان و باروری در کاکرین (در ژانویه 2017 جست‌وجو شد)، پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL CRSO)؛ MEDLINE (1946 تا ژانویه 2017)؛ Embase (1980 تا ژانویه 2017) و فهرست منابع مقالات مرتبط. ما هم‌چنین پایگاه ثبت کارآزمایی‌های ClinicalTrials.gov (clinicaltrials.gov/) و پلت‌فرم بین‌المللی ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت (www.who.int/trialsearch/Default.aspx) را جست‌وجو کردیم. مجموعه مقالات کنفرانس‌ها را به صورت دستی جست‌وجو کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) را انتخاب کردیم. پیامدهای اولیه عبارت بود از نرخ تولد زنده (live-birth rate; LBR) و OHSS.
سه نویسنده مرور به‌طور مستقل مناسب بودن کارآزمایی و خطر سوگیری (bias) آنها را مورد بررسی قرار دادند. ما خطر نسبی (RR) و نسبت شانس (OR) Peto را با 95% فاصله اطمینان (CIs) برای پیامدهای دو حالتی و تفاوت میانگین (MD) را برای پیامدهای پیوسته محاسبه کردیم. جمعیت کلی زنان تحت درمان با IVF را تجزیهوتحلیل کردیم و (به صورت تجزیهوتحلیل جداگانه) و زنان به عنوان پاسخ‌دهندگان ضعیف شناخته شدند. کیفیت کلی شواهد را با استفاده از سیستم درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی کردیم.
در این مرور به‌روزشده 27 مطالعه را وارد کردیم. بسیاری از کارآزمایی‌های جدید در این مرور به‌روزشده پاسخ‌دهندگان ضعیف را انتخاب و پروتکل‌های Ltz را ارزیابی کردند. متاآنالیز را با استفاده از داده‌های به دست آمده از 22 مطالعه شامل 3599 شرکت‌کننده انجام دادیم. کیفیت شواهد برای مقایسه‌های مختلف از پائین تا متوسط متغیر بود. محدودیت‌های اصلی در کیفیت شواهد عبارت بود از خطر سوگیری ناشی از گزارش‌دهی ضعیف روش‌های مطالعه، و عدم دقت.
در جمعیت عمومی زنان تحت IVF، مشخص نیست که تجویز CC یا Ltz با یا بدون گونادوتروپین‌ها در مقایسه با استفاده از گونادوتروپین‌ها همراه با آگونیست‌ها یا آنتاگونیست‌های هورمون آزاد کننده گونادوتروپین (gonadotropin-releasing hormone; GnRH) منجر به تفاوت در تولد زنده (RR: 0.92؛ 95% CI؛ 0.66 تا 1.27؛ 4 RCT؛ 493 = n؛ I2 = 0%؛ شواهد با کیفیت پائین) یا نرخ بارداری بالینی (RR: 1.00؛ 95% CI؛ 0.86 تا 1.16؛ 12 RCT؛ 1998 = n؛ I2 = 3%؛ شواهد با کیفیت متوسط) می‌شود یا خیر. این بدان معنی است که برای یک کلینیک معمول با 23% LBR با استفاده از یک رژیم آگونیست GnRH، انتظار می‌رود که تغییر پروتکل به CC یا Ltz منجر به LBRهایی بین 15% و 30% شود. پروتکل‌های کلومیفن سیترات یا Ltz با کاهش میزان بروز OHSS همراه بود (Peto OR: 0.21؛ 95% CI؛ 0.11 تا 0.41؛ 5 RCT؛ 1067 = n؛ I2 = 0%؛ شواهد با کیفیت پائین). این بدان معنی است که برای یک کلینیک معمول با 6% شیوع OHSS ناشی از رژیم GnRH، انتظار می‌رود که تغییر پروتکل به CC یا Ltz منجر به بروز OHSS بین 0.5% و 2.5% شود. ما شواهدی را از افزایش نرخ توقف سیکل با پروتکل CC در مقایسه با گونادوتروپین‌ها در پروتکل‌های GnRH یافتیم (RR: 1.87؛ 95% CI؛ 1.43 تا 2.45؛ 9 RCT؛ 1784 = n؛ I2 = 61%؛ شواهد با کیفیت پائین). شواهدی با کیفیت متوسط در مورد کاهش میانگین تعداد استفاده از آمپول‌ها، و میانگین تعداد اووسیت‌های گردآوری شده با CC با یا بدون گونادوتروپین‌ها در مقایسه با گونادوتروپین‌ها در پروتکل‌های آگونیست GnRH وجود داشت، هرچند که داده‌ها برای ترکیب بیش از حد ناهمگون بودند.
به‌طور مشابه، در جمعیت پاسخ‌دهندگان ضعیف، مشخص نیست که تفاوتی در نرخ تولد زنده (RR: 1.16؛ 95% CI؛ 0.49 تا 2.79؛ 2 RCT؛ 357 = n؛ I2 = 38%؛ شواهد با کیفیت پائین) یا بارداری بالینی (RR: 0.85؛ 95% CI؛ 0.64 تا 1.12؛ 8 RCT؛ 1462 = n؛ I2 = 0%؛ شواهد با کیفیت پائین) پس از CC یا Ltz با یا بدون گونادوتروپین در مقابل پروتکل‌های گونادوتروپین و GnRH وجود داشت یا خیر. این بدان معنی است که برای یک کلینیک معمولی با 5% LBR در پاسخ‌دهندگان ضعیف با استفاده از یک پروتکل GnRH، انتظار می‌رود که تغییر پروتکل به CC یا Ltz منجر به بازده LBRها بین 2% و 14% شود. شواهد با کیفیت پائین وجود داشت که نشان داد پروتکل‌های CC یا Ltz با افزایش نرخ توقف سیکل همراه بود (RR:1.46؛ 95% CI؛ 1.18 تا 1.81؛ 10 RCT؛ 1601 = n؛ I2 = 64%؛ شواهد با کیفیت پائین) و شواهد با کیفیت متوسط کاهش میانگین تعداد آمپول‌های گونادوتروپین استفاده شده و میانگین تعداد اووسیت‌های گردآوری شده را نشان داد، هرچند که داده‌ها برای ترکیب بیش از حد ناهمگون بودند. اثرات جانبی این پروتکل‌ها ضعیف گزارش شد. علاوه بر این، داده‌های مربوط به ناهنجاری‌های جنینی پس از استفاده از پروتکل‌های CC یا Ltz وجود ندارند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.