هدف از انجام این مرور چه بود؟
این مرور کاکرین، درمان‌های موجود را برای مایکوزیس فونگوئیدس (mycosis fungoides; MF) (که به آن لنفوم پوستی سلول-T، سندرم Alibert-Bazin یا گرانولوما فونگوییدس نیز گفته می‌شود) مقایسه کرد.
چه چیزی در این مرور مورد بررسی قرار گرفت؟
مایکوزیس فونگوئیدس (MF) معمولا به‌صورت نواحی صاف و فلس‌مانند به رنگ صورتی یا قرمز (پچ‌ها) روی قسمت بالا تنه، قسمت فوقانی ران‌ها یا باسن شروع می‌شود. در این مرحله، امید به زندگی بیمار تحت تاثیر قرار نمی‌گیرد. با پیشرفت بیماری، امید به زندگی کاهش می‌یابد. پچ‌ها می‌توانند به پلاک‌های بزرگ و خارش‌دار تبدیل شوند. پلاک‌ها می‌توانند ضخیم‌تر و عمیق‌تر شده و به تومورها تبدیل شوند. در موارد نادر، این بیماری به اندام‌های دیگر گسترش می‌یابد.
درمان‌های زیادی برای MF وجود دارد؛ این درمان‌ها مناطق خاص بدن (درمان موضعی) یا کل بدن (درمان سیستمیک) را هدف قرار می‌دهند. درمان‌ها شامل استفاده از کرم‌ها، پمادها، داروهای خوراکی یا تزریقی، نوردرمانی، پرتودرمانی (رادیاسیونی که سلول‌های سرطانی را از بین می‌برد) و شیمی‌درمانی (داروهایی که سلول‌های سرطانی را از بین می‌برند) هستند.
ما مزایا و آسیب‌های ناشی از درمان‌های مختلف را در بزرگسالان در مراحل مختلف بیماری مقایسه کردیم. ما 20 مطالعه منتشر شده را تا می سال 2019 شناسایی کردیم.
مطالعات شامل 1369 فرد بزرگسال، عمدتا مرد، بودند. بیشتر آن‌ها از 4 هفته تا 12 ماه به طول انجامیدند. فقط پنج مطالعه مراحل آخر بیماری را بررسی کردند. همه آن‌ها در مراکز تخصصی مراقبت سلامت در اروپا (12 مطالعه)، آمریکای شمالی (11 مطالعه)، استرالیا (سه مطالعه)، برزیل و ژاپن (هر کدام یک مطالعه؛ مراکز ماهواره‌ای برای مطالعاتی که قبلا ذکر شده‌اند) انجام شدند. درمان‌ها با درمان دیگر (13 مطالعه)؛ یک درمان غیرفعال (دارونما (placebo)) (پنج مطالعه)؛ یا عدم درمان (دو مطالعه) مقایسه شدند.
پنج مطالعه منبع مالی خود را گزارش نکردند. منبع مالی یازده مطالعه توسط شرکت‌های دارویی و چهار مطالعه توسط موسسات دانشگاهی یا بیمارستان‌ها تأمین شد.
نتایج کلیدی
ما نمی‌دانیم که درمان‌های مختلف MF چگونه بر کیفیت زندگی تاثیر می‌گذارند. مطالعات بسیار کمی این پیامد را ارزیابی کرده و هیچ داده قابل استفاده‌ای را ارائه ندادند.
تاثیرات ناخواسته (جانبی) از نشانه‌های خفیف تا عوارض شدید تهدید کننده زندگی متغیر بودند. درمان‌های تهاجمی‌تر (مانند شیمی‌درمانی) به‌طور کلی باعث بروز عوارض جانبی شدیدتری شدند.
PUVA (درمان با نور) اولین درمانی است که برای MF استفاده شده است. نتایج حاصل از پنج مطالعه شواهدی را با قطعیت پائین ارائه دادند:
ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت بین استفاده از PUVA به‌تنهایی و PUVA به‌همراه تزریق اینترفرون-آلفا (IFN-α) (ماده پیام‌رسان سیستم ایمنی) به مدت 24 تا 52 هفته برای ناپدید شدن کامل بیماری وجود داشته باشد. هیچ مطالعه‌ای حوادث جانبی این درمان‌ها یا ناپدید شدن حداقل 50% از بیماری را بررسی نکرد.
ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت بین یک مشتق خوراکی ویتامین A (بکساروتن (bexarotene)) به‌علاوه PUVA و PUVA به‌تنهایی، برای ناپدید شدن کامل یا حداقل 50% بیماری وجود داشته باشد (دوره درمان: تا 16 هفته). حساسیت شدید به اشعه‌های ماوراء بنفش (ultraviolet; UV) در برخی از افراد دریافت کننده بکساروتن و PUVA رخ داد اما با دریافت PUVA به‌تنهایی این حساسیت دیده نشد.
در صورتی که درمان تا 48 هفته یا تا زمان ناپدید شدن کامل بیماری ارائه شود، ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت بین تاثیر استفاده از IFN-α به‌علاوه PUVA و IFN-α به‌علاوه آسیترتین (acitretin) (یکی دیگر از مشتقات خوراکی ویتامین A) روی نشانه‌های شبه-آنفلوآنزا وجود داشته باشد. با این حال، ممکن است میزان ناپدید شدن کامل بیماری با IFN-α به‌علاوه آسیترتین کمتر باشد. هیچ مطالعه‌ای تاثیر درمان را بر ناپدید شدن نسبی بیماری بررسی نکرد.
مشخص نیست که درمان نگهدارنده با PUVA (برای پیشگیری از ظهور مجدد بیماری پس از ناپدید شدن آن) چگونه با عدم استفاده از درمان نگهدارنده مقایسه می‌شود، زیرا تنها مطالعه انجام شده در این زمینه اطلاعات بسیار محدودی را گزارش کرد.
یک کارآزمایی کوچک (هشت نفر) تجویز فتوفرزیس برون‌پیکری (خارج از بدن) (extracorporeal photopheresis; ECP، نوردرمانی) را یک بار در ماه به مدت شش ماه، با تجویز PUVA دو بار در هفته به مدت سه ماه مقایسه کرد. این کارآزمایی ناپدید شدن کامل یا حداقل 50% از تظاهرات MF را در برخی از شرکت‌کنندگان تحت درمان با PUVA گزارش کرد، اما در هیچ یک از شرکت‌کنندگان دریافت‌کننده ECP گزارش نشد. عوارض جانبی شایع با همه انواع درمان گزارش شد (PUVA ممکن است با تهوع خفیف، و ECP با هیپوتانسیون همراه باشد). با این حال، وجود شواهدی با قطعیت بسیار پائین به معنی عدم اطمینان به این نتایج است.
ما به نتایج این مرور چقدر اطمینان داریم؟
اطمینان ما به نتایج این مرور عمدتا پائین است، اما برای مجموعه‌ای از نتایج کلیدی بسیار پائین است. این مرور بر مطالعاتی کوچک و با طراحی ضعیف بنا شد. انجام پژوهش‌های بیشتر به احتمال زیاد این یافته را تغییر خواهند داد.
نتیجه‌گیری
ما هیچ شواهدی را برای به چالش کشیدن یا حمایت از درمان استاندارد (PUVA) پیدا نکردیم. در نبود درمان قطعی، درمان MF باید با تمرکز بر محدود کردن عوارض جانبی شدید، و بر اساس مرحله بیماری انجام شود.
برای حمایت از تصمیم‌گیری در مورد درمان MF، شواهدی با قطعیت بالا وجود ندارد. به دلیل ناهمگونی قابل توجه در طراحی کارآزمایی‌ها، داده‌های ازدست‌رفته، حجم نمونه کوچک، و کیفیت پائین روش‌شناسی، نمی‌توان ایمنی و اثربخشی مقایسه‌ای این مداخلات را بر اساس RCTهای وارد شده تعیین کرد. PUVA معمولا به‌عنوان درمان خط اول برای MF توصیه می‌شود، و ما شواهدی را برای به چالش کشیدن این توصیه پیدا نکردیم. شواهدی برای حمایت از استفاده از IFN-α داخل ضایعه‌ای یا بکساروتن در افرادی که PUVA دریافت می‌کنند و حمایت از استفاده از آسیترتین یا ECP برای درمان MF وجود ندارد.
کارآزمایی‌های آتی باید ایمنی و اثربخشی درمان‌ها را با PUVA، به‌عنوان استاندارد فعلی مراقبت مقایسه کنند، و باید کیفیت زندگی و عوارض جانبی شایع را اندازه‌گیری کنند.
مایکوزیس فونگوئیدس (mycosis fungoides; MF) شایع‌ترین نوع لنفوم پوستی سلول-T است، یک بیماری بدخیم و مزمن که ابتدا روی پوست تاثیر می‌گذارد. درمان‌های متعددی وجود دارد، که ممکن است برای مدتی بهبودی بالینی را القا کند. این یک به‌روزرسانی از مرور کاکرین است که نخستین‌بار در سال 2012 منتشر شد: ما می‌خواستیم کارآزمایی‌های جدید را ارزیابی کنیم، برخی از آن‌ها مداخلات جدید را بررسی کردند.
ارزیابی تاثیرات مداخلات برای MF در تمام مراحل بیماری.
تا می سال 2019، جست‌وجوهای انجام شده را در بانک‌های اطلاعاتی زیر به‌روز کردیم: پایگاه ثبت تخصصی گروه پوست در کاکرین، CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ و LILACS. ما 2 پایگاه ثبت کارآزمایی‌ها را برای یافتن منابع بیشتر جست‌وجو کردیم. برای پیامدهای حوادث جانبی، در اپریل، جولای و نوامبر سال 2017، جست‌وجوهای جداگانه‌ای را در MEDLINE انجام دادیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) از مداخلات موضعی یا سیستمیک برای MF در بزرگسالان مبتلا به هر مرحله‌ای از بیماری در مقایسه با مداخله موضعی یا مداخله سیستمیک دیگر یا با دارونما (placebo).
ما از پروسیجرهای روش‌شناسی استاندارد مورد انتظار کاکرین استفاده کردیم. پیامدهای اولیه عبارت بودند از بهبود کیفیت زندگی مرتبط با سلامت که توسط شرکت‌کنندگان تعریف شد، و عوارض جانبی شایع ناشی از درمان‌ها. پیامدهای کلیدی ثانویه نیز عبارت بودند از پاسخ کامل (complete response; CR)، که به‌صورت ناپدید شدن کامل تمام شواهد بالینی بیماری تعریف شد، و میزان پاسخ عینی (objective response rate; ORR)، که به‌صورت نسبتی از بیماران با پاسخ نسبی یا کامل تعریف شد. ما از رویکرد درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) برای ارزیابی قطعیت شواهد استفاده کردیم و مقایسه‌های پسورالن به‌علاوه نوردرمانی با اشعه ماوراء بنفش A (PUVA؛ psoralen plus ultraviolet A) را مهم‌ترین درمان در نظر گرفتیم زیرا در اکثر دستورالعمل‌ها به‌عنوان درمان خط اول برای MF محسوب می‌شود.
این مرور شامل 20 RCT (1369 شرکت‌کننده) است که طیف گسترده‌ای را از مداخلات پوشش می‌دهد. موارد زیر به عنوان درمان یا مقایسه کننده‌ها مورد بررسی قرار گرفتند: ایمیکوئیمود (imiquimod)، پلدسین (peldesine)، هیپریسین (hypericin)، مکلورتامین (mechlorethamine)، نیتروژن موستارد (nitrogen mustard) و تزریق داخل ضایعه‌ای اینترفرون-آلفا (IFN-α) (مصرف موضعی)؛ PUVA، فتوفرزیس برون‌پیکری (خارج از بدن) (extracorporeal photopheresis; ECP: فوتو-شیمی‌درمانی (photochemotherapy)) و نور مرئی (استفاده از نور)؛ آسیترتین (acitretin)، بکساروتن (bexarotene)، لنالیدومید (lenalidomide)، متوتروکسات (methotrexate) و ورینوستات (vorinostat) (عوامل خوراکی)؛ برنتوکسیماب ودوتین (brentuximab vedotin)؛ دنیلوکین دیفتیتوکس (denileukin diftitox)؛ موگامولیزوماب (mogamulizumab)؛ شیمی‌درمانی با سیکلوفسفامید (cyclophosphamide)، دوکسوروبیسین (doxorubicin)، اتوپوسید (etoposide) و وین‌کریستین (vincristine)؛ ترکیبی از شیمی‌درمانی با رادیاسیون پرتوی الکترونی (electron beam radiation)؛ تزریق زیرجلدی IFN-α؛ و تزریق‌های داخل-عضلانی فاکتور انتقال دهنده فعال (سیستمیک‌های تزریقی).
سیزده کارآزمایی از یک مقایسه کننده فعال استفاده کردند، پنج کارآزمایی با دارونما کنترل شدند، و دو کارآزمایی یک عامل فعال را با فقط مشاهده مقایسه کردند. در 14 کارآزمایی، شرکت‌کنندگان مبتلا به MF در مراحل بالینی IA تا IIB بودند. همه شرکت‌کنندگان در مراکز مراقبتی سطح دوم و سوم، عمدتا در اروپا، آمریکای شمالی یا استرالیا تحت درمان قرار گرفتند. کارآزمایی‌ها هم مردان و هم زنان را به کار گرفتند، در کل تعداد شرکت‌کنندگان مرد بیشتر بودند. مدت زمان انجام کارآزمایی از چهار هفته تا 12 ماه متغیر بود، و یک مطالعه طولانی‌مدت‌تر بیش از شش سال به طول انجامید. ما 16 کارآزمایی را در حداقل یک حوزه در معرض خطر بالای سوگیری (bias) قضاوت کردیم، عمدتا سوگیری عملکرد (کورسازی شرکت‌کنندگان و محققان)، سوگیری ریزش نمونه (attrition) و سوگیری گزارش‌دهی.
هیچ یک از مقایسه‌های کلیدی ما کیفیت زندگی را اندازه‌گیری نکردند، و دو مطالعه وجود داشت که هیچ داده قابل استفاده‌ای را ارائه ندادند. هجده مطالعه عوارض جانبی شایع ناشی از درمان‌ها را گزارش کردند. عوارض جانبی بسته به نوع درمان، از نشانه‌های خفیف تا عوارض کشنده متفاوت بودند. درمان‌های تهاجمی‌تر مانند شیمی‌درمانی سیستمیک به‌طور کلی باعث بروز عوارض جانبی شدیدتری شدند.
در مطالعات وارد شده، میزان CR از 0% تا 83% (میانه 31%) و ORR از 0% تا 88% (میانه 47%) متغیر بود. پنج کارآزمایی، درمان با PUVA را، به‌تنهایی یا به‌صورت ترکیبی، ارزیابی کردند، که در زیر خلاصه شد.
ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت بین IFN-α داخل ضایعه‌ای و PUVA در مقایسه با PUVA به‌تنهایی به مدت 24 تا 52 هفته از نظر CR (پاسخ کامل) وجود داشته باشد (خطر نسبی (RR): 1.07؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.87 تا 1.31؛ 2 کارآزمایی؛ 122 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). حوادث جانبی شایع و ORR اندازه‌گیری نشدند.
یک کارآزمایی متقاطع کوچک نشان داد که ECP یک بار در ماه به مدت شش ماه ممکن است کمتر از تجویز PUVA دو بار در هفته به مدت سه ماه موثر باشد، و گزارشی را از CR در دو مورد از هشت شرکت‌کننده و ORR در شش مورد از هشت شرکت‌کننده پس از PUVA، در مقایسه با عدم CR یا ORR پس از ECP ارائه کرد (شواهد با قطعیت بسیار پائین). برخی از شرکت‌کنندگان تهوع خفیف پس از PUVA را گزارش کردند اما هیچ داده عددی داده نشد. یک شرکت‌کننده در گروه ECP به دلیل هیپوتانسیون از مطالعه خارج شد. با این حال، به دلیل وجود شواهدی با قطعیت بسیار پائین، به نتایج اطمینان نداریم.
یک کارآزمایی با مقایسه بکساروتن به‌علاوه PUVA در برابر PUVA به‌تنهایی تا 16 هفته یک مورد حساسیت را به نور در گروه بکساروتن به‌همراه PUVA گزارش کرد، هیچ موردی از این عارضه در گروه PUVA به‌تنهایی گزارش نشد (87 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت بین بکساروتن به‌همراه PUVA و PUVA به‌تنهایی از نظر CR (RR: 1.41؛ 95% CI؛ 0.71 تا 2.80) و ORR (RR: 0.94؛ 95% CI؛ 0.61 تا 1.44) وجود داشته باشد (93 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین).
یک کارآزمایی که به مقایسه تزریق‌های زیرجلدی IFN-α همراه با آسیترتین یا PUVA به مدت 48 هفته یا تا زمان CR پرداخت، نشان داد که ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در عوارض جانبی شایع نشانه‌های شبه-آنفلوآنزا مرتبط با IFN-α وجود داشته باشد (RR: 1.32؛ 95% CI؛ 0.92 تا 1.88؛ 82 شرکت‌کننده). ممکن است CR کمتری با IFN-α و آسیترتین در مقایسه با IFN-α و PUVA دیده شود (RR: 0.54؛ 95% CI؛ 0.35 تا 0.84؛ 82 شرکت‌کننده) (هر دو پیامد: شواهد با قطعیت پائین). این کارآزمایی ORR را اندازه‌گیری نکرد.
یک کارآزمایی با مقایسه درمان نگهدارنده با PUVA در مقایسه با عدم استفاده از درمان نگهدارنده، در شرکت‌کنندگانی که قبلا CR داشته‌اند، عوارض جانبی شایعی را گزارش کرد. با این حال، توزیع آن قابل ارزیابی نبود. CR و OR قابل ارزیابی نبودند.
وجود طیف وسیعی از گزینه‌های درمانی به این معنی بود که عوارض جانبی نادر در اندام‌های مختلف رخ داد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.