سوال: هدف آن بود که اثربخشی و بی‌خطری مهار کننده‌های مستقیم ترومبین (direct thrombin inhibitors; DTIs) را با آنتاگونیست‌های ویتامین K در افراد مبتلا به فیبریلاسیون دهلیزی (atrial fibrillation; AF) برای پیشگیری از بروز سکته مغزی مقایسه کنیم.
پیشینه: فیبریلاسیون دهلیزی غیر دریچه‌ای نوعی ضربان قلب نامنظم است که در قلبی با دریچه‌های طبیعی رخ می‌دهد. این عارضه خطر تشکیل لخته‌های خونی را در قلب افزایش می‌دهد، این لخته‌ها می‌توانند به سمت مغز، که منجر به سکته مغزی می‌شوند، و دیگر قسمت‌های بدن بروند. وارفارین (warfarin) (آنتاگونیست ویتامین K) دارویی است که از تشکیل چنین لخته‌های خونی پیشگیری کرده و در نتیجه خطر سکته مغزی را کاهش می‌دهد. با این حال، نیاز به تست‌های خونی مکرر برای تنظیم دوز و خطر خونریزی، استفاده از وارفارین را محدود می‌کند. DTIهای خوراکی یک جایگزین بالقوه برای این دارو هستند. هدف ما تعیین اثربخشی و بی‌خطری تطبیقی این داروهای جدید در مقایسه با درمان استاندارد (وارفارین) مورد استفاده برای آنتی‌کوآگولاسیون طولانی‌مدت در افراد مبتلا به AF بود.
ویژگی‌های مطالعه: هشت مطالعه را وارد کردیم، که تا اکتبر 2013 شناسایی شده، و تاثیر DTIها را در برابر وارفارین در افراد مبتلا به AF غیر دریچه‌ای ارزیابی کردند. DTIهای گنجانده شده در این مرور عبارت بودند از دابیگاتران (dabigatran) با دوز 110 میلی‌گرم یا 150 میلی‌گرم دو بار در روز (سه مطالعه، 12,355 شرکت‌کننده)، AZD0837 با دوز 300 میلی‌گرم یک بار در روز (دو مطالعه، 233 شرکت‌کننده) و زیملاگاتران (ximelagatran) با دوز 36 میلی‌گرم دو بار در روز (سه مطالعه، 3726 شرکت‌کننده). از مجموع تعداد شرکت‌کنندگانی که در این مرور وارد شدند، 61% مرد بوده و میانگین سنی شرکت‌کنندگان در همه مطالعات بالای 70 سال بود. دوره‌های پیگیری پس از پایان مصرف داروی مورد مطالعه از صفر تا چهار هفته متغیر بودند.
نتایج کلیدی: آنالیزها را برای همه، به استثنای زیملاگاتران، انجام دادیم زیرا این دارو به دلیل تاثیرات سمی آن بر کبد از بازار خارج شد. اثربخشی درمان را بر اساس تعداد مرگ‌ومیرهای عروقی و رویدادهای ایسکمیک ارزیابی کردیم. بی‌خطری درمان را بر اساس تعداد (1) رویدادهای خونریزی شدید کشنده و غیر کشنده، از جمله سکته‌های مغزی هموراژیک، (2) عوارض جانبی غیر از رویدادهای خونریزی دهنده و ایسکمیک که منجر به قطع درمان شدند، و (3) مرگ‌ومیر به هر علتی ارزیابی کردیم.
هیچ تفاوتی در تعداد مرگ‌ومیرهای عروقی و رویدادهای ایسکمیک میان همه DTIهای ترکیبی و وارفارین وجود نداشت، اگرچه دابیگاتران 150 میلی‌گرم دو بار در روز برای این پیامد نسبت به وارفارین برتری داشت. وقوع رویدادهای خونریزی شدید با DTIها کمتر بود، که آنها را به یک جایگزین بالقوه بی‌خطر برای آنتی‌کوآگولاسیون در افراد پُر-خطر تبدیل کرد. میزان بروز عوارض جانبی که شرکت‌کنندگان را به قطع درمان سوق داد با DTIها بیشتر بود. میزان مرگ‌ومیر به هر علتی میان DTIها و وارفارین مشابه بود.
کیفیت شواهد: سطح کیفیت هر هشت مطالعه وارد شده را برای پرداختن به اهداف اصلی مرور، کافی ارزیابی کردیم.
DTIها به اندازه VKAها برای پیامد ترکیبی مرگ‌ومیر عروقی و رویدادهای ایسکمیک موثر بودند، فقط دوز دابیگاتران 150 میلی‌گرم دو بار در روز نسبت به وارفارین برتری نشان داد. DTIها با رویدادهای هموراژیک ماژور کمتر، از جمله سکته‌های مغزی هموراژیک همراه بودند. عوارض جانبی که منجر به قطع درمان شدند، با DTIها بیشتر بودند. هیچ تفاوتی را از نظر مرگ‌ومیر به هر علتی مشاهده نکردیم.
آنتی‌کوآگولاسیون مزمن با آنتاگونیست‌های ویتامین K (یا به اختصار VKAها) از وقوع سکته مغزی ایسکمیک و آمبولی سیستمیک در افراد مبتلا به فیبریلاسیون دهلیزی (atrial fibrillation; AF) غیر دریچه‌ای پیشگیری می‌کند، اما تنظیم دوز، پایش کوآگولاسیون و خونریزی، استفاده از آن را محدود می‌سازد. مهار کننده‌های مستقیم ترومبین (direct thrombin inhibitors; DTIs) به‌عنوان جایگزین‌های بالقوه در دست بررسی هستند.
ارزیابی (1) اثربخشی تطبیقی آنتی‌کوآگولاسیون طولانی‌مدت با استفاده از DTIها در برابر VKAها بر مرگ‌ومیرهای عروقی و رویدادهای ایسکمیک در افراد مبتلا به AF غیر دریچه‌ای، و (2) بی‌خطری تطبیقی آنتی‌کوآگولاسیون مزمن با استفاده از DTIها در برابر VKAها در (الف) رویدادهای خونریزی شدید کشنده و غیر کشنده از جمله سکته‌های مغزی هموراژیک، (ب) عوارض جانبی غیر از رویدادهای خونریزی دهنده و ایسکمیک که منجر به قطع درمان می‌شود و (ج) مورتالیتی به هر علتی (all-cause mortality) در افراد مبتلا به AF غیر دریچه‌ای.
پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه سکته مغزی (stroke) در کاکرین (جولای 2013)، پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL) ( کتابخانه کاکرین ، می سال 2013)؛ MEDLINE (1950 تا جولای 2013)؛ EMBASE (1980 تا اکتبر 2013)؛ LILACS (1982 تا اکتبر 2013) و پایگاه ثبت کارآزمایی‌ها (سپتامبر 2013) را جست‌وجو کردیم. هم‌چنین وب‌سایت‌های کارآزمایی‌های بالینی و شرکت‌های داروسازی را جست‌وجو کرده و فهرست منابع مقالات و خلاصه مقالات کنفرانس‌ها را به صورت دستی جست‌وجو کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) که DTIها را در برابر VKAها برای پیشگیری از سکته مغزی و آمبولی سیستمیک در افراد مبتلا به AF غیر دریچه‌ای مقایسه کردند.
هر سه نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم استخراج داده‌ها و ارزیابی خطر سوگیری (bias) را انجام دادند. آنالیزهای اولیه، همه DTIهای ترکیبی را در برابر وارفارین (warfarin) مقایسه کردند. آنالیزهای تعقیبی (post hoc) را به استثنای زیملاگاتران (ximelagatran) انجام دادیم زیرا این دارو به دلیل نگرانی‌هایی در رابطه با بی‌خطری آن از بازار خارج شد.
هشت مطالعه را شامل 27,557 شرکت‌کننده مبتلا به AF غیر دریچه‌ای و یک یا چند عامل خطر برای سکته مغزی وارد کردیم؛ 26,601 نفر از آنها به گروه‌های دوز استاندارد اختصاص داده شدند و در آنالیز اولیه قرار گرفتند. DTIها: دابیگاتران (dabigatran) با دوز 110 میلی‌گرم دو بار در روز و 150 میلی‌گرم دو بار در روز (سه مطالعه، 12,355 شرکت‌کننده)، AZD0837 با دوز 300 میلی‌گرم یک بار در روز (دو مطالعه، 233 شرکت‌کننده) و زیملاگاتران 36 میلی‌گرم دو بار در روز (سه مطالعه، 3726 شرکت‌کننده) با وارفارین VKA (10,287 شرکت‌کننده) مقایسه شدند. خطر کلی سوگیری (bias) و ناهمگونی آماری در مطالعات وارد شده در سطح پائین بود.
شانس مرگ‌ومیر عروقی و رویدادهای ایسکمیک میان همه DTIها و وارفارین تفاوت معنی‌داری نداشت (نسبت شانس (OR): 0.94؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.85 تا 1.05). آنالیز حساسیت (sensitivity) بر اساس دوز دابیگاتران در کاهش رویدادهای ایسکمیک و مورتالیتی عروقی نشان داد که دابیگاتران 150 میلی‌گرم دو بار در روز نسبت به وارفارین برتری داشت، اگرچه تخمین اثرگذاری از نظر آماری اهمیت مرزی نشان داد (OR: 0.86؛ 95% CI؛ 0.75 تا 0.99). آنالیز حساسیت بر اساس عوامل دیگر، نتایج را تغییر نداد. رویدادهای خونریزی شدید کشنده و غیر کشنده، از جمله سکته‌های مغزی هموراژیک، با DTIها، کمتر رخ دادند (OR: 0.87؛ 95% CI؛ 0.78 تا 0.97). عوارض جانبی که منجر به قطع درمان شدند، با DTIها به‌طور قابل‌توجهی بیشتر رخ دادند (OR: 2.18؛ 95% CI؛ 1.82 تا 2.61). مورتالیتی به هر علتی میان DTIها و وارفارین مشابه بود (OR: 0.91؛ 95% CI؛ 0.83 تا 1.01).
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.