پیشینه
لوکمی میلوئید حاد (acute myeloid leukaemia; AML)، یک سرطان بدخیم در سلول‌های خونی است. در اغلب افراد مبتلا به AML، برای از بین بردن سلول‌های سرطانی، شیمی‌درمانی یا پیوند مغز استخوان انجام می‌شود. در پاسخ به این درمان‌ها، ممکن است افراد به بهبودی کامل (complete remission; CR)، یعنی وضعیت بدون سلول‌های سرطانی در خون و علائم سرطان خون دست یابند. اگرچه این بیماری، به خوبی در آغاز درمان کنترل می‌شود، AML ممکن است بازگردد یا دوباره پیشرفت کند، در نتیجه در امید به زندگی، سبب نارضایتی شود. افراد پس از CR، هنوز هم نیاز به درمان بیشتر دارند. اینترلوکین (Interleukin)-2 (یا به اختصار IL-2) جایگزینی است که به عنوان درمان نگهدارنده برای حفظ تاثیر درمانی و جلوگیری از پیشرفت بیماری استفاده می‌شود. نتایج بالینی مربوط به مقایسه استفاده از IL-2 و درمان نگهدارنده در افرادی که در آنها CR به دست آمده بود، منتشر شده، اما تاثیر IL-2 همچنان نامشخص است.
سوال مطالعه مروری
هدف از این مرور، ارزیابی و خلاصه کردن مطالعات علمی است که بر اثربخشی و تاثیر مضر IL-2 به عنوان درمان نگهدارنده در کودکان و بزرگسالان مبتلا به AML که برای بار اول به CR دست یافته‌اند، و بیماری در آنها عود نکرده، تمرکز کرده‌اند.
ویژگی‌های مطالعه
در این مرور، جست‌وجو در تمام بانک‌های اطلاعاتی برای یافتن مطالعات مرتبط که در فاصله بین ژانویه 1950 تا آگوست 2015 منتشر شده‌اند، انجام گرفت و 679 استناد شناسایی شد. تعداد نه مطالعه شامل 1665 شرکت‌کننده، وارد مطالعه شد. تعداد شرکت‌کنندگان در این کارآزمایی‌ها از 24 تا 528 نفر بین سال‌های 1991 و 2008 و با میانه (median) دوره پیگیری از 2.4 تا 8.3 سال متغیر است. سن شرکت‌کنندگان از 0 تا بیش از 60 سال بود. شرکت‌کنندگان در شش مطالعه، افراد بزرگسال بودند و سه مطالعه دیگر شامل هر دو مورد بزرگسالان و کودکان بود. با این حال، در این سه مطالعه، داده‌های مربوط به کودکان گزارش نشده است، بنابراین امکان انجام تجزیه‌وتحلیل زیر-گروه برای کودکان وجود نداشت. در یک مطالعه که در کشور چین انجام شده بود، هیچ یک از پیامدهای مورد نظر این مرور گزارش نشده بود. منابع مالی این کارآزمایی‌ها، عمدتا توسط موسسات یا سازمان ملی تامین شده بود. شرکت‌کنندگان گروه درمان، درمان نگهدارنده IL-2 را دریافت کرده و شرکت‌کنندگان گروه کنترل، هیچ درمان دیگری دریافت نکردند. هیچ مطالعه‌ای که در آن IL-2 را با شیمی‌درمانی نگهدارنده مقایسه کرده باشد یا IL-2 به همراه شیمی‌درمانی نگهدارنده را با شیمی‌درمانی نگهدارنده به تنهایی مقایسه کرده باشد، شناسایی نکردیم. شواهد تا آگوست 2015 به‌روز است.
نتایج کلیدی
در این مرور داده‌ها را با توجه به تاثیر IL-2 بر بقای بدون بیماری (فاصله زمانی از تاریخ بهبودی تا عود لوکمیک یا مرگ‌ومیر به هر علتی) و بقای کلی (مدت زمان بین ورود شرکت‌کنندگان به مطالعه و زمان فوت آنها) در مقایسه با عدم درمان، آنالیز کردیم. هیچ گونه شواهدی برای تفاوت در بقای بدون بیماری یا بقای کلی بین گروه IL-2 و گروه کنترل نیافتیم. پیامد دیگر در نظر گرفته شده، بقای عاری از رویداد (فاصله زمانی بین تاریخ تصادفی‌سازی یا ورود به مطالعه تا شکست درمان، عود اول، یا مرگ‌ومیر به هر علتی) بود، یافته‌ها نشان داد که IL-2 بقای بدون عارضه را افزایش نمی‌دهد. هیچ یک از مطالعات وارد شده، شامل آنالیز مربوط به مورتالیتی ناشی از درمان یا کیفیت زندگی نبود. علاوه بر این وجود عوارض جانبی مربوط به درمان IL-2، بررسی شد. نتایج به دست آمده بر اساس شواهد با کیفیت بسیار پائین نشان داد که عوارض جانبی در شرکت‌کنندگان دریافت کننده IL-2 نسبت به عدم درمان، شایع‌تر است. عوارض جانبی گزارش شده شامل کاهش تعداد پلاکت خون یا تعداد نوتروسیت (neutrocyte)، ضعف، خستگی، تب و عفونت بود. هیچ موردی از مرگ‌ومیر مربوط به عوارض جانبی، گزارش نشده بود.
کیفیت شواهد
کیفیت شواهد با توجه به بقای بدون بیماری و بقای بدون عارضه، پائین بود. کیفیت شواهد برای بقای کلی در سطح متوسط و برای عوارض جانبی در سطح بسیار پائین بود.
نتیجه‌گیری
هیچ گونه شواهدی مبنی بر تفاوت بین گروه نگهدارنده درمان IL-2 و گروه عدم درمان، از نظر بقای بدون بیماری یا بقای کلی در افراد مبتلا به AML در اولین CR یافت نشد، با این حال، کیفیت شواهد در سطح متوسط یا پائین است و انجام پژوهش بیشتر به احتمال بسیار زیاد، تاثیر مهمی در تخمین یا سطح اطمینان به تخمین به دست آمده خواهد داشت. به نظر می‌رسد عوارض جانبی در افراد تحت درمان با IL-2 شایع‌تر است، اما کیفیت شواهد در سطح بسیار پائین و سطح اطمینان نسبت به تخمین‌ها بسیار نامطمئن است. بنابراین، پیش از آن که بتوان نتیجه‌گیری‌های قطعی در مورد این مسائل به دست آورد، انجام کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده آینده‌نگر بیشتری مورد نیاز است.
هیچ گونه شواهدی حاکی از تفاوت معنی‌دار بین گروه درمان نگهدارنده IL-2 و گروه عدم درمان، از نظر بقای بدون بیماری یا بقای کلی، در افراد مبتلا به AML در اولین CR، یافت نشد، با این حال، کیفیت شواهد متوسط یا پائین است و به احتمال زیاد یا بسیار بالا، انجام پژوهش بیشتر، تاثیر مهمی بر تخمین یا اطمینان نسبت به این تخمین دارد. به نظر می‌رسد عوارض جانبی در شرکتکنندگانی که تحت درمان با IL-2 قرار گرفته‌اند، شایع‌تر است، اما کیفیت شواهد بسیار پائین و سطح اطمینان در این تخمین بسیار نامطمئن است. بنابراین، پیش از آن که بتوان نتیجه‌گیری‌های قطعی در مورد این مسائل به دست آورد، انجام کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده آینده‌نگر بیشتری مورد نیاز است.
لوکمی میلوئید حاد (acute myeloid leukaemia; AML) یک سرطان بدخیم در سلول‌های بنیادی خونساز است. درمان AML شامل دو مرحله درمانی است: فاز القای بهبودی برای رسیدن به بهبودی کامل و سریع (complete remission; CR) و فاز تثبیت برای رسیدن به بهبودی مولکولی بادوام. افرادی که CR را تجربه کرده‌اند، در معرض خطر عود AML هستند، چنین افرادی با عود AML، احتمال بقای ضعیفی دارند. بنابراین، نیاز مداوم به درمان‌هایی برای بهبود بیشتر پیش‌آگهی وجود دارد. اینترلوکین-2 (Interleukin; IL-2)، یک سیتوکین (cytokine) ایمنی محرک و یک جایگزین برای درمان استاندارد در افراد مبتلا به AML است که جهت حفظ اثربخشی آن پس از تثبیت درمان استفاده می‌شود. درمان نگهدارنده، بخش جدایی‌ناپذیر درمان استاندارد AML نیست. در این زمینه، هم‌چنین مطالعاتی به منظور ارزیابی اثربخشی IL-2 به عنوان درمان نگهدارنده برای افراد مبتلا به AML که به اولین CR رسیده‌اند، انجام شده است، اما تاثیر IL-2 هنوز به طور کامل شناسایی نشده است.
این مطالعه به منظور بررسی اثربخشی و بی‌خطری IL-2 به عنوان درمان نگهدارنده در کودکان و بزرگسالانی انجام شده که یا مبتلا به AML بوده و CR اولیه خود را به دست آورده بودند یا بیماری در آنها عود نکرده بود.
در این مرور، پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های بالینی کاکرین (CENTRAL) (کتابخانه کاکرین (Cochrane Library)؛ شماره 8، 2015)؛ MEDLINE (از سال 1950 تا آگوست 2015)؛ EMBASE (از سال 1950 تا آگوست 2015)؛ LILACS (از سال 1982 تا آگوست 2015)؛ CBM (از سال 1978 تا آگوست 2015)، خلاصه مقالات کنفرانس‌های مرتبط (از سال 2000 تا 2015)، و متارجیستری از کارآزمایی‌های کنترل شده برای کارآزمایی‌های در حال انجام و منتشر نشده (از ابتدا تا آگوست 2015)، را به طور سیستماتیک جست‌وجو کردیم. علاوه بر این، فهرست منابع کارآزمایی‌ها و مرورهای مرتبط را غربالگری کردیم.
مطالعات واجد شرایط در این مرور، کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) بود که برای مقایسه IL-2 با عدم درمان، در افراد مبتلا به AML که برای اولین بار CR خود را به دست آورده بودند یا بیماری در آنها عود نکرده بود، صورت گرفته است. در این مرور، مطالعه‌ای که استفاده از IL-2 را در برابر بهترین مراقبت حمایتی یا شیمی‌درمانی نگهدارنده مقایسه کرده باشد یا مطالعاتی که در آنها IL-2 به همراه شیمی‌درمانی نگهدارنده در برابر شیمی‌درمانی به تنهایی با هم مقایسه شده باشند، یافت نشد.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم، مطالعات را غربالگری کرده، داده‌ها را با استفاده از فرم استخراج از پیش تعریف شده استخراج و خطر سوگیری (bias) مطالعات وارد شده را بررسی کردند. داده‌های مربوط به پیامدهای زیر استخراج شد: بقای بدون بیماری، بقای کلی (overall survival; OS)، بقای بدون عوارض، مورتالیتی ناشی از درمان، عوارض جانبی و کیفیت زندگی. در این مطالعه، تاثیر درمان بر پیامدهای مربوط به زمان تا رخداد یک پیامد و پیامدهای دو-حالتی، را به ترتیب با استفاده از نسبت خطر (HR) و خطر نسبی (RR) اندازه‌گیری کردیم. در این مطالعه هم‌چنین، به جز در مواردی که ناهمگونی معنی‌داری بین مطالعات وجود داشته باشد، از روش واریانس معکوس، برای ترکیب نسبت مخاطرات با استفاده از مدل اثر-ثابت استفاده شد.
این مرور شامل نه RCT با مجموع 1665 شرکت‌کننده است که در آنها بین IL-2 و گروه عدم درمان مقایسه انجام شده بود. شش مطالعه شامل شرکت‌کنندگان بزرگسال و سه مطالعه نیز شامل شرکت‌کنندگان بزرگسال و کودک بود. با این حال، در سه مطالعه مربوط به بزرگسالان و کودکان، داده‌هایی درباره کودکان گزارش نشده بود، بنابراین در پژوهش حاضر امکان انجام تجزیه‌وتحلیل زیر-گروه برای کودکان وجود نداشت. در یک مطالعه که در کشور چین انجام شده بود، هیچ یک از پیامدهای مورد نظر این مرور گزارش نشده بود. بنابراین در پژوهش حاضر، تعداد شش کارآزمایی شامل 1426 شرکت‌کننده در متاآنالیز (meta-analysis) بقای بدون بیماری، و تعداد پنج کارآزمایی شامل 1355 شرکت‌کننده در متاآنالیز بقای کلی استفاده شد. شواهدی مبنی بر تفاوت معنی‌دار بین گروه IL-2 و گروه عدم درمان، از نظر بقای بدون بیماری (HR: 0.95؛ 95% CI؛ 0.86 تا 1.06؛ 0.37 = P؛ شواهد با کیفیت پائین) یا بقای کلی (HR: 1.05؛ 95% CI؛ 0.95 تا 1.16؛ 0.35 = P؛ شواهد با کیفیت متوسط) یافت نشد. بر اساس اطلاعات یکی از کارآزمایی‌ها با تعداد161 شرکت‌کننده، IL-2 هیچ تاثیری در بقای بدون عارضه نداشت (HR: 1.02؛ 95% CI؛ 0.79 تا 1.32؛ 0.88 = P؛ شواهد با کیفیت پائین). با توجه به اطلاعات حاصل از یک کارآزمایی با 308 شرکت‌کننده، عوارض جانبی (از جمله ترومبوسیتوپنی (thrombocytopenia)، نوتروپنی (neutropenia)، ضعف/خستگی، و عفونت/تب) در شرکتکنندگانی که IL-2 دریافت کرده بودند، شایع‌تر بود. هیچ موردی از مورتالیتی به دلیل بروز عوارض جانبی گزارش نشده است. هیچ یک از مطالعات وارد شده، مورتالیتی ناشی از درمان یا کیفیت زندگی را گزارش نداده‌اند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.