سوال مطالعه مروری
تاثیرات مهارکننده‌های جانوس کیناز-1 (Janus kinase) و جانوس کیناز-2 را برای درمان افراد مبتلا به میلوفیبروز (myelofibrosis) مرور کردیم.
پیشینه
میلوفیبروز یک اختلال در مغز استخوان است، که در آن مغز استخوان با بافت فیبروس جایگزین می‌شود. نشانه‌های این بیماری به درجه کم‌خونی (anemia) و بزرگ شدن طحال بستگی دارد. این بیماری پیش‌آگهی بدی دارد و به‌طور کلی درمان آن تسکینی (palliative) است.
روکسولیتینیب (ruxolitinib) دارویی از دسته مهارکننده‌های جانوس کیناز است که سعی می‌کند آنزیمی را که از بافت اسکار منشا می‌گیرد، مسدود کند.
ویژگی‌‌های مطالعه
دو کارآزمایی بالینی را شناسایی کردیم که شامل تعداد محدودی از بیماران بودند و روکسولیتینیب را با دارونما (placebo) یا درمان طبی استاندارد مقایسه کردند. هر دو مطالعه در سال 2012 منتشر شده و در ایالات متحده آمریکا (USA) و بریتانیا (UK) انجام شدند. شرکت‌های داروسازی از هر دو کارآزمایی حمایت مالی کردند.
نتایج کلیدی
اگرچه نتایج مطالعات فقط بهبودی متوسطی را در بیماران تحت درمان با روکسولیتینیب از نظر کیفیت زندگی و کاهش اندازه طحال نشان دادند، به دلیل محدودیت‌های مطالعات و کم بودن تعداد افرادی که به کار گرفتند، نتوانستیم از قابلیت اطمینان این تاثیرات مطمئن باشیم. همچنین نتوانستیم مطمئن باشیم که این دارو در مقایسه با دارونما، تاثیری بر بقای کلی دارد یا خیر، یا اینکه چه زمانی با یک درمان فعال مقایسه شد. تاثیر روکسولیتینیب از نظر بقای (survival) بدون پیشرفت بیماری نیز نامطمئن بود. علاوه بر این، افراد تحت درمان با این دارو در مقایسه با بیمارانی که تحت درمان با دارونما قرار گرفتند، نرخ کم‌خونی، ترومبوسیتوپنی و نوتروپنی بالاتری داشتند، اما نرخ عوارض جانبی مشابه با افرادی بود که درمان طبی دریافت کردند.
کیفیت شواهد
قاطعیت نتایج این مرور بسیار پائین است. این مطالعات، در نحوه طراحی و اجرا با محدودیت‌هایی روبه‌رو بودند. همچنین، تعداد محدود بیماران شرکت‌کننده در این مطالعات موجب غیردقیق بودن نتایج شد. مطالعات بزرگتر باید اطلاعات بیشتری را در مورد تاثیر روکسولیتینیب ارائه دهند.
پژوهشگران کاکرین تمامی متون علمی موجود را تا 13 نوامبر 2014 جست‌وجو کردند.
در حال حاضر، شواهد کافی برای نتیجه‌گیری در مورد کارآمدی و بی‌خطری (safety) روکسولیتینیب برای درمان میلوفیبروز وجود ندارد. یافته‌های این مرور کاکرین باید با احتیاط تفسیر شوند، زیرا بر اساس کارآزمایی‌هایی هستند که توسط صنعت حمایت مالی شده و تعداد بیماران کمی را به کار گرفتند. تا زمانی که کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده با قدرت کافی، شواهدی محکمی را از تاثیر درمان ارائه دهند و موازنه میان مزایا و آسیب‌های احتمالی برقرار شود، متخصصان بالینی باید هنگام تجویز روکسولیتینیب برای درمان بیماران مبتلا به میلوفیبروز محتاط باشند.
میلوفیبروز (myelofibrosis) نوعی اختلال مغز استخوان است که با تولید بیش از حد رتیکولین (reticulin) و رسوب رشته‌های کلاژن ناشی از اختلالات خونی و غیرخونی مشخص می‌شود. پیش‌آگهی میلوفیبروز ضعیف بوده و درمان آن عمدتا تسکینی (palliative) است. مهارکننده‌های جانوس کیناز (Janus kinase) یک استراتژی جدید برای درمان افراد مبتلا به میلوفیبروز به حساب می‌آیند.
تعیین مزایا و آسیب‌های بالینی ناشی از مصرف مهارکننده‌های جانوس کیناز-1 و جانوس کیناز-2 در درمان میلوفیبروز ناشی از بیماری‌های خونی یا غیرخونی.
پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل‌شده کاکرین (CENTRAL؛ کتابخانه کاکرین؛ سال 2014، شماره 11)؛ Ovid MEDLINE (از 1946 تا 13 نوامبر 2014)؛ EMBASE (از 1980 تا 12 ژانویه 2013) و LILACS (از 1982 تا 20 نوامبر 2014) را جست‌وجو کردیم. پلتفرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت و متارجیستر کارآزمایی‌های کنترل‌شده را جست‌وجو کردیم. همچنین خلاصه مقالات کنفرانس‌های انجمن هماتولوژی آمریکا (از 2009 تا اکتبر 2013)، انجمن هماتولوژی اروپا (از 2009 تا اکتبر 2013)، انجمن اونکولوژی بالینی آمریکا (از 2009 تا اکتبر 2013) و انجمن اروپایی اونکولوژی پزشکی (از 2009 تا اکتبر 2013) را جست‌وجو کردیم. جست‌وجوهای انجام شده در FDA، آژانس دارویی اروپا و Epistemonikos را نیز گنجاندیم. از سوی دیگر، منابع همه کارآزمایی‌های واردشده و مقالات مروری مرتبط را به صورت دستی جست‌وجو کردیم. هیچ محدودیتی را از نظر زبان نگارش مقاله اعمال نکردیم. دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم نتایج جست‌وجو را غربالگری کردند.
کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده‌ای را وارد کردیم که مهارکننده‌های جانوس کیناز-1 و جانوس کیناز-2 را با دارونما (placebo) یا دیگر درمان‌ها مقایسه کردند. هم بیمارانی که قبلا درمان شدند و هم بیمارانی که برای اولین بار تحت درمان قرار گرفتند، در این مرور گنجانده شدند.
از نسبت خطر (HR) و 95% فاصله اطمینان (95% CI) به منظور ارزیابی بقای کلی (overall survival)، بقای بدون پیشرفت بیماری (progression-free survival) و بقای بدون لوکمی (leukemia-free survival)، و از خطر نسبی (RR) و 95% CI برای ارزیابی کاهش اندازه طحال و داده‌های دو تایی (binary data) عوارض جانبی، و از تفاوت‌های میانگین استانداردشده (SMD) و 95% CI برای داده‌های پیوسته (continuous data) (کیفیت زندگی مرتبط با سلامت) استفاده کردیم. دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم داده‌ها را استخراج و خطر سوگیری (bias) را در کارآزمایی‌های واردشده ارزیابی کردند. پیامدهای اولیه عبارت بودند از بقای کلی، بقای بدون پیشرفت بیماری و عوارض جانبی.
دو کارآزمایی شامل 528 شرکت‌کننده را وارد کردیم که روکسولیتینیب (ruxolitinib) را با دارونما (placebo) یا بهترین درمان موجود (best available therapy; BAT) مقایسه کردند. از آنجایی که دو کارآزمایی واردشده، مقایسه‌کننده‌های متفاوتی داشتند، داده‌ها را تجمیع نکردیم. به دلیل سوگیری در طراحی کارآزمایی‌ها و حجم نمونه محدود آنها که منجر به نتایج غیردقیق شد، سطح اطمینان به تخمین نتایج این کارآزمایی‌ها پائین بود.
شواهدی با کیفیت پائین برای تاثیر روکسولیتینیب بر بقا در مقایسه با دارونما در 51 هفته پیگیری (HR: 0.51؛ 95% CI؛ 0.27 تا 0.98) و در مقایسه با BAT در 48 هفته پیگیری (HR: 0.70؛ 95% CI؛ 0.20 تا 2.47) وجود دارد. به‌طور مشابه، شواهدی با کیفیت بسیار پائین برای تاثیر روکسولیتینیب بر بقای بدون پیشرفت بیماری در مقایسه با BAT وجود داشت (HR: 0.81؛ 95% CI؛ 0.47 تا 1.39).
شواهدی با کیفیت پائین برای تاثیر روکسولیتینیب از نظر کیفیت زندگی وجود دارد. نسبت بیشتری از بیماران با مصرف دارو در مقایسه با دارونما، به کاهش قابل توجهی در نمره نشانه‌های بیماری دست یافتند (RR: 8.82؛ 95% CI؛ 4.40 تا 17.69) و بیماران تحت درمان با روکسولیتینیب، در پایان دوره پیگیری، نمرات بالاتری در MFSAF کسب کردند (MD: -87.90؛ 95% CI؛ 139.58- تا 36.22-). یک کارآزمایی دیگر با مقایسه روکسولیتینیب با بهترین درمان موجود، تفاوت‌های قابل توجهی را در نمرات EORTC QLQ-C30 نشان داد (MD: 7.60؛ 95% CI؛ 0.35 تا 14.85).
تاثیر روکسولیتینیب بر کاهش اندازه طحال شرکت‌کنندگان در مقایسه با دارونما یا BAT نامطمئن بود (در برابر دارونما: RR: 64.58؛ 95% CI؛ 9.08 تا 459.56؛ شواهد با کیفیت پائین ؛ در برابر BAT: RR: 41.78؛ 95% CI؛ 2.61 تا 669.75؛ شواهد با کیفیت پائین ).
شواهدی با کیفیت پائین برای تاثیر دارو در مقایسه با دارونما بر کم‌خونی (anemia) (RR: 2.35؛ 95% CI؛ 1.62 تا 3.41)، نوتروپنی (RR: 3.57؛ 95% CI؛ 1.02 تا 12.55) و ترومبوسیتوپنی (RR: 9.74؛ 95% CI؛ 2.32 تا 40.96) وجود دارد. روکسولیتینیب در برابر BAT، تفاوتی را در خطر کم‌خونی (RR: 1.35؛ 95% CI؛ 0.91 تا 1.99، شواهد با کیفیت پائین ) یا ترومبوسیتوپنی (RR: 1.20؛ 95% CI؛ 0.44 تا 3.28، شواهد با کیفیت پائین ) ایجاد نکرد. خطر بروز عوارض جانبی درجه 3 یا 4 غیرخونی (از جمله خستگی، آرترالژی، تهوع، اسهال، درد اندام‌ها و تب) با روکسولیتینیب در مقایسه با دارونما یا BAT مشابه بود. در مقایسه روکسولیتینیب با درمان طبی استاندارد توسط این کارآزمایی، نرخ بروز نوتروپنی گزارش نشد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.