پیشینه
داروهای مختلفی برای درمان سل (tuberculosis; TB) در دسترس هستند، اما مقاومت به این داروها مشکلی است که روز به روز بزرگ‌تر می‌شود. افراد مبتلا به سل مقاوم، به داروهای خط دوم سل نیاز پیدا می‌کنند که در مقایسه با داروهای خط اول، برای مدت طولانی‌تری باید مصرف شوند و احتمال بروز عوارض در آنها بیشتر است. تشخیص سریع TB مقاوم به درمان برای بهبود سلامت، کاهش موارد مرگ‌ومیر، و کاهش سرعت گسترش TB مقاوم به درمان دارویی مهم است.
تعاریف
TB مقاوم به چند دارو (multidrug-resistant TB; MDR-TB) توسط انواعی از باکتری‌های سل ایجاد می‌شود که حداقل به ایزونیازید (isoniazid) و ریفامپیسین (rifampicin)، و دو مورد از قوی‌ترین داروهای TB مقاوم باشند.
TB با مقاومت دارویی گسترده (extensively drug-resistant TB; XDR-TB) نوعی MDR-TB است که تقریبا به تمامی داروهای TB مقاوم هستند.
چه تست‌هایی در این مرور مورد ارزیابی قرار گرفته‌اند؟
ژنوتیپ® MTBDRsl (MTBDRsl) یک تست سریع برای تشخیص مقاومت به داروهای خط دوم TB است. در افراد مبتلا به MDR-TB، از MTBDRsl برای تشخیص دیگر مقاومت‌های دارویی استفاده می‌شود. این تست را می‌توان بر اساس رشد باکتری‌های TB در یک محیط کشت از نمونه بیمار (تست غیر-مستقیم) یا روی نمونه بیمار (تست مستقیم) انجام داد، که در صورت انجام روی کشت مدت زمان تست بیشتر خواهد بود. ورژن 1.0 تست MTBDRsl به یک نمونه اسمیر مثبت در میکروسکوپ نیاز دارد، در حالی که ورژن 2.0 (که در 2015 منتشر شده) را می‌توان برای نمونه‌های اسمیر مثبت یا منفی مورد استفاده قرار داد.
اهداف این مرور چه هستند؟
ما قصد داشتیم بفهمیم دقت MTBDRsl برای تشخیص مقاومت دارویی تا چه حد است؛ تست‌های مستقیم و غیر-مستقیم را با هم مقایسه کنیم؛ و تفاوت عملکردی این دو ورژن تست را مورد بررسی قرار دهیم.
این مرور تا چه زمانی به‌روز است؟
جهت دستیابی به مطالعات منتشر شده مرتبط، تا 21 سپتامبر 2015 به جست‌وجو پرداختیم.
نتایج اصلی این مرور چه هستند؟
ما 27 مطالعه به دست آوردیم؛ 26 مطالعه به بررسی ورژن 1.0 تست MTBDRsl و یک مطالعه به بررسی ورژن تست 2.0 پرداخته بود.
داروهای فلوروکینولون (fluoroquinolone)
ورژن 1.0 تست MTBDRsl (نمونه اسمیر مثبت) 86% از افراد مقاوم به فلوروکینولون را تشخیص داد و به ندرت نتیجه مثبت برای افراد فاقد مقاومت دربرداشت (GRADE، شواهد با کیفیت متوسط).
داروهای خط دوم تزریقی
ورژن 1.0 تست MTBDRsl(نمونه اسمیر مثبت) 87% از افراد مقاوم به داروهای خط دوم تزریقی را تشخیص داد و به ندرت نتیجه مثبت برای افراد فاقد مقاومت نشان داد (GRADE، شواهد با کیفیت پائین).
XDR-TB
ورژن 1.0 تست MTBDRsl توانایی تشخیص 69% از افراد با XDR-TB را داشته و به ندرت نتیجه مثبت برای افراد فاقد مقاومت در بر داشت (GRADE، شواهد با کیفیت پائین).
برای ورژن 1.0 تست MTBDRsl، به نتایج مشابهی برای تست‌های مستقیم و غیر-مستقیم دست یافتیم (نمونه اسمیر مثبت).
از آنجایی که فقط یک مطالعه به دست آوردیم که ورژن 2.0 تست MTBDRsl را ارزیابی کرده باشد، نمی‌توانیم با اطمینان در مورد دقت تشخیص ورژن 2.0 اظهار نظر کنیم. علاوه بر این، نتوانستیم دقت این دو ورژن را با هم مقایسه کنیم.
کیفیت روش‌شناسی شواهد چگونه بود؟
از ابزار ارزیابی کیفی مطالعات دقت تشخیصی (Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies; QUADAS‐2) برای ارزیابی کیفیت مطالعه استفاده کردیم. در مجموع، کیفیت مطالعات وارد شده را بالا برآورد کردیم؛ با این وجود در رابطه با چگونگی اجرایی استانداردهای مرجع (معیاری برای چگونگی بررسی MTBDRsl) نگران بودیم.
نتیجه‌گیری‌های نویسندگان چه هستند؟
تست MTBDRsl (نمونه اسمیر مثبت) اکثر بیماران دارای مقاومت به داروهای خط دوم را می‌تواند شناسایی کند. وقتی این تست یک نتیجه منفی را گزارش می‌کند، می‌توان از تست‌های مرسوم برای مقاومت دارویی استفاده کرد.
در افرادی که سل مقاوم به ریفامپیسین یا چند دارو دارند، استفاده از MTBDRsl در یک ایزوله کشت یا نمونه اسمیر مثبت ممکن است در شناسایی مقاومت به داروهای خط دوم موثر باشد. MTBDRsl (نمونه اسمیر مثبت) بین شش تا هفت فردی که مقاومت به فلوروکینولون یا SLID داشتند، به درستی طبقه‌بندی شده بود، هرچند حساسیت تخمین زده شده برای مقاومت به SLID متغیر بود. این تست به ندرت برای افرادی که مقاومت دارویی نداشتند، نتیجه مثبت نشان داد. در هر حال، زمانی که مقاومت به داروهای خط دوم تشخیص داده نشد (نتیجه MTBDRsl منفی باشد)، می‌توان از DST متداول برای ارزیابی مقاومت بیماران به فلوروکینولون یا SLIDها استفاده کرد.
توصیه می‌کنیم ارزیابی‌های بیشتری در رابطه با ورژن 2.0 تست MTBDRsl، خصوصا در نمونه‌های اسمیر منفی در شرایط مختلف صورت گیرد، چرا که جهش‌های مولد مقاومت در هر سویه ممکن است متفاوت باشند. محققین باید غلظت‌های حیاتی توصیه شده را توسط WHO در استانداردهای مرجع مبتنی بر کشت خود در نظر بگیرند.
تست ژنوتیپ ® MTBDRsl (MTBDRsl) یک تست سریع مبتنی بر DNA است که از آن به منظور تشخیص برخی جهش‌های خاص در مایکوباکتریوم‌های توبرکلوزیس (Mycobacterium tuberculosis) مقاوم به فلوروکینولون‌ها (fluoroquinolones) و داروهای خط دوم تزریقی (second-line injectable drugs; SLIDs) برای درمان سل استفاده می‌شود. ورژن 2.0 تست MTBDRsl (که در سال 2015 منتشر شده است) جهش‌های قابل شناسایی از طریق ورژن 1.0، به علاوه چندین جهش دیگر را می‌تواند تشخیص دهد. این تست را می‌توان روی یک کشت یا نمونه گرفته شده از بیمار انجام داد، انجام تست روی کشت با تاخیر بیشتری همراه خواهد بود. برای ورژن 1.0 به یک نمونه اسمیر مثبت نیاز است، در حالی که برای ورژن 2.0 می‌توان از نمونه اسمیر مثبت یا منفی استفاده کرد. ما این مرور به‌روز شده را به عنوان قسمتی از پروسه‌های سازمان جهانی بهداشت برای نشر دستورالعمل‌های به‌روز شده برای استفاده از MTBDRsl انجام دادیم.
ارزیابی و مقایسه دقت تشخیصی MTBDRsl برای: 1) سل مقاوم به فلوروکینولون، 2) سل مقاوم به SLID و 3) سل دارای مقاومت گسترده به چند دارو، که به طور غیر-مستقیم روی یک ایزوله مایکوباکتریوم توبرکلوزیس رشد کرده در کشت یا به طور مستقیم روی یک نمونه اخذ شده از بیمار به انجام رسیده بودند. شرکت‌کنندگان افرادی بودند که سل مقاوم به ریفامپیسین (rifampicin) یا سل مقاوم به چند دارو داشتند. MTBDRsl به عنوان اولین تست، جایگزین تست حساسیت دارویی (drug susceptibility testing; DST) مبتنی بر کشت بوده و نقش آن تشخیص مقاومت به داروهای خط دوم است.
ما در بانک‌های اطلاعاتی زیر، بدون اعمال کردن محدودیت‌های زبانی، تا 21 سپتامبر 2015 به جست‌وجو پرداختیم: پایگاه ثبت تخصصی گروه بیماری‌های عفونی در کاکرین (Cochrane Infectious Diseases Group Specialized Register)؛ MEDLINE؛ Embase OVID؛ Science Citation Index Expanded؛ نمايه‌نامه استنادی مقالات کنفرانس‌های علمی، و BIOSIS Previews (سه مورد اخیر از طریق Web of Science)؛ LILACS؛ و SCOPUS؛ پایگاه‌های ثبت برای یافتن کارآزمایی‌های در حال انجام؛ و پایان‌نامه‌ها و تزهای A&I در ProQuest. فهرست منابع مطالعات وارد شده را نیز مرور کرده و با متخصصین حوزه مربوطه ارتباط برقرار کردیم.
مطالعات مقطعی (cross-sectional) و مورد-شاهدی را که به بررسی دقت MTBDRsl در مقایسه با استاندارد تعریف شده مرجع (DST مبتنی بر کشت، سکانس ژنتیکی، یا هر دو) پرداخته بودند، وارد مرور کردیم.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم داده‌ها را استخراج و کیفیت را با استفاده از ابزار ارزیابی کیفی دقت تشخیصی مطالعات-2 (یا Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies; QUADAS-2) ارزیابی کردند. داده‌های مربوط به ورژن 1.0 و 2.0 را به طور جداگانه سنتز کردیم. حساسیت و ویژگی MTBDRsl را برای موارد مقاوم به فلوروکینولون، مقاوم به SLID و دارای مقاومت چند دارویی گسترده، وقتی تست به دو صورت مستقیم و غیر-مستقیم انجام شده بود، تخمین زدیم (نمونه اسمیر مثبت برای ورژن 1.0 و نمونه اسمیر مثبت یا منفی برای ورژن 2.0). هم‌چنین تاثیر داروهای فرد را درون کلاس دارویی و استانداردهای مرجع متفاوت بر دقت تخمین زده شده مورد بررسی قرار دادیم. اکثر تجزیه‌وتحلیل‌ها را با استفاده از مدل اثرات-تصادفی دو-متغیره و با DST مبتنی بر کشت به عنوان استاندارد مرجع انجام دادیم.
ما 27 مطالعه را وارد کردیم. بیست‌وشش مطالعه ورژن 1.0 و یک مطالعه ورژن 2.0 را ارزیابی کرده بودند. از 26 مورد، 15 مطالعه (58%) بیماران کشورهایی با درآمد پائین تا متوسط را مورد بررسی قرار داده بودند. به طور کلی، کیفیت روش‌شناسی مطالعات را بالا برآورد کردیم. با این وجود فقط سه مطالعه (11%) دارای خطر پائین سوگیری (bias) بود؛ این مطالعات در DST مبتنی بر کشت برای تمامی داروها از غلظت‌های حیاتی توصیه شده توسط سازمان جهانی بهداشت استفاده کرده بودند.
ورژن 1.0 تست MTBDRsl
مقاوم به فلوروکینولون: تست‌های غیر-مستقیم در رابطه با حساسیت و ویژگی تجمعی (95% فاصله اطمینان (CI)) در MTBDRsl به ترتیب 85.6% (79.2% تا 90.4%) و 98.5% (95.7% تا 99.5%) بودند (19 مطالعه، 2223 شرکت‌کننده)؛ در تست‌های مستقیم (نمونه اسمیر مثبت)، حساسیت و ویژگی تجمعی 86.2% (74.6% تا 93.0%) و 98.6% (96.9% تا 99.4%) بود (نه مطالعه، 1771 شرکت‌کننده، شواهد با کیفیت متوسط).
مقاوم به SLID: تست‌های غیر-مستقیم در رابطه با حساسیت و ویژگی تجمعی MTBDRsl به ترتیب 76.5% (63.3% تا 86.0%) و 99.1% (97.3% تا 99.7%) بود (16 مطالعه، 1921 شرکت‌کننده)؛ در تست‌های مستقیم (نمونه اسمیر مثبت)، حساسیت و ویژگی تجمعی 87.0% (38.1% تا 98.6%) و 99.5% (93.6% تا 100.0%) بود (هشت مطالعه، 1639 شرکت‌کننده، شواهد با کیفیت پائین).
سل مقاوم به چند دارو: تست‌های غیر-مستقیم در رابطه با حساسیت و ویژگی تجمعی MTBDRsl به ترتیب 70.9% (42.9% تا 88.8%) و 98.8% (96.1% تا 99.6%) بود (هشت مطالعه، 880 شرکت‌کننده)؛ در تست‌های مستقیم (نمونه اسمیر مثبت)، حساسیت و ویژگی تجمعی 69.4% (38.8% تا 89.0%) و 99.4% (95.0% تا 99.3%) بود (شش مطالعه، 1420 شرکت‌کننده، شواهد با کیفیت پائین).
مشابه مرور کاکرین قبلی، هیچ شواهدی دال بر وجود تفاوت قابل ملاحظه در دقت ورژن 1.0 تست MTBDRsl بین تست‌های مستقیم و غیر-مستقیم از نظر تشخیص انواع مقاوم به فلوروکینولون، مقاوم به SLID، و مقاوم به چند دارو وجود نداشت.
ورژن 2.0 تست MTBDRsl
مقاوم به فلوروکینولون: در تست‌های مستقیم، حساسیت و ویژگی MTBDRsl معادل 97% (83% تا 100%) و 98% (93% تا 100%) در نمونه اسمیر مثبت؛ و 80% (28% تا 99%) و 100% (40% تا 100%) در نمونه اسمیر منفی بود.
مقاوم به SLID: در تست‌های مستقیم، حساسیت و ویژگی MTBDRsl معادل 89% (72% تا 98%) و 90% (84% تا 95%) در نمونه اسمیر مثبت؛ و 80% (28% تا 99%) و 100% (40% تا 100%) در نمونه اسمیر منفی بودند.
مقاوم به چند دارو: در تست‌های مستقیم، حساسیت و ویژگی MTBDRsl معادل 79% (49% تا 95%) و 97% (93% تا 99%) در نمونه اسمیر مثبت؛ و 50% (1% تا 99%) و 100% (59% تا 100%) در نمونه اسمیر منفی بودند.
ما داده کافی برای ارائه یک تخمین خلاصه از حساسیت و ویژگی ورژن 2.0 (نمونه های اسمیر مثبت و اسمیر منفی) یا مقایسه دقت این دو ورژن در اختیار نداشتیم.
محدودیت این مرور این بود که مطالعات وارد شده به طور هم‌سو و سازگار از غلظت‌های توصیه شده توسط سازمان جهانی بهداشت برای داروهای استاندارد مرجع DST مبتنی بر کشت استفاده نکرده بودند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.