پیشینه
دژنراسیون ماکولا وابسته به سن (age-related macular degeneration; AMD) نئوواسکولار یک بیماری پیشرونده و مزمن چشم است و علت اصلی نابینایی شدید در جمعیت سالمندان به شمار می‌رود. این وضعیت با رشد غیرطبیعی شریان‌ها و وریدها (نئوواسکولاریزاسیون (neovascularisation)) در ماکولا، ناحیه‌ای از شبکیه چشم (قسمت پشت چشم) که مسوول بینایی مرکزی است، مشخص می‌شود. در صورت عدم درمان، نشت خون از این رگ‌ها باعث تورم و آسیب به ماکولا شده و منجر به ایجاد اسکار فیبری می‌شود که بینایی را مختل می‌کند. تقریبا از هر 10 فرد مبتلا به AMD نئوواسکولار، یک نفر دچار نابینایی قانونی می‌شود که 90% کل موارد افت شدید بینایی ناشی از AMD را تشکیل می‌دهد.
درمان‌های مربوط به AMD نئوواسکولار، رگ‌های خونی جدید را هدف قرار می‌دهند. بواسیزوماب (bevacizumab) (با نام تجاری ®Avastin) و رانیبیزوماب (ranibizumab) (®Lucentis) داروهای بیولوژیکی هستند که به فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (vascular endothelial growth factor; VEGF)، پروتئینی که توسط سلول‌های بدن آزاد می‌شود و رشد و نشت رگ‌های خونی را تحریک می‌کند، متصل شده و عملکرد آن را مسدود می‌کنند. بر این اساس، این دو دارو باعث مهار روند نئوواسکولاریزاسیون می‌شوند. رانیبیزوماب برای درمان AMD نئوواسکولار به صورت تزریق به چشم (تزریق داخل زجاجیه) تایید شده، در حالی که بواسیزوماب به عنوان درمان سرطان با تزریق به ورید از طریق پوست تاییدیه دریافت کرده است. این دو دارو ساختار شیمیایی مشابه و مکانیسم اثر یکسانی دارند. اگرچه مزایای این دو دارو مشابه است، این فرضیه مطرح شده که آنها از نظر پروفایل بی‌خطری (safety) مصرف سیستمیک با یکدیگر متفاوت باشند، به این معنی که ممکن است یک دارو در مقایسه با دیگری عوارض جانبی (آسیب‌ها) بیشتری در سطح کل بدن ایجاد کند.
سوال مطالعه مروری
ما به ارزیابی این موضوع پرداختیم که این دو دارو از نظر میزان مرگ‌ومیر یا عوارض جانبی جدی سیستمیک (serious systemic adverse events; SSAEs) در افراد مبتلا به AMD نئوواسکولار متفاوت بودند یا خیر. مورد دوم به رویدادهای مرتبط با پزشکی اشاره دارد که منجر به مرگ‌ومیر، تهدید زندگی، نیاز به بستری شدن در بیمارستان، یا طولانی شدن مدت بستری شدن در بیمارستان یا ناتوانی پایدار یا قابل توجه می‌شوند.
ویژگیهای مطالعه
نه کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل‌شده (randomised controlled trials; RCTs) را وارد کردیم که هیچ‌کدام توسط صنعت پشتیبانی نشدند، شامل 3665 شرکت‌کننده بودند و به‌طور مستقیم بواسیزوماب را با رانیبیزوماب مقایسه کردند. شش RCT تکمیل و منتشر شدند، دو RCT تکمیل شدند، اما منتشر نشدند، و یک مورد هنوز در حال انجام بود. ما توانستیم اطلاعات مربوط به بی‌خطری مداخله را از همه کارآزمایی‌ها وارد کرده و به داده‌های منتشرشده و منتشرنشده دسترسی پیدا کنیم.
داروها به مدت حداکثر دو سال به صورت درمان پیوسته (continuous) یا متناوب تجویز شدند. در روش اول، داروها به طور منظم، و صرف‌نظر از بهبودی یا پیشرفت بیماری، تجویز شدند؛ روش دوم شامل رژیم‌های «در صورت نیاز» (pro re nata, PRN) یا «درمان و تمدید» (treat-and-extend) بود و تا زمانی که تظاهرات نئوواسکولار عود نکرد، دارو کمتر تزریق شد. پیگیری عوارض جانبی در فواصل زمانی منظم تا یک یا دو سال، صرف‌نظر از پیوسته یا متناوب بودن درمان، انجام شد.
تمام مطالعات از دوز تایید شده رانیبیزوماب (0.5 میلی‌گرم) طبق «خلاصه‌ای از ویژگیهای محصول»، و دوز بواسیزوماب که اغلب توسط چشم‌پزشکان برای تزریق داخل زجاجیه توصیه می‌شود (1.25 میلی‌گرم)، استفاده کردند.
سه مطالعه، بیمارانی را که در معرض خطر بالای ابتلا به بیماری‌های قلبی‌عروقی قرار داشتند، حذف کردند. با این حال، چهار RCT بیمارانی را با خطرات قلبی‌عروقی مختلف در نظر گرفتند، که نشان‌دهنده طیف وسیعی از خطرات و عملکرد بالینی روتین در محیط‌های بیمارستانی است.
نتایج کلیدی
این مرور نشان داد که بی‌خطری مصرف سیستمیک بواسیزوماب برای AMD نئوواسکولار شبیه به رانیبیزوماب است، به جز اختلالات گوارشی، که بخشی از آنالیز ثانویه بود.
در صورت درمان 1000 نفر با رانیبیزوماب به مدت یک یا دو سال، 34 نفر فوت خواهند کرد. در صورت درمان با بواسیزوماب، میان 27 و 53 نفر از آنها جان خود را از دست خواهند داد. در صورت درمان 1000 نفر با رانیبیزوماب، 222 نفر دچار یک یا چند SSAE خواهند شد. در صورت درمان 1000 نفر با بواسیزوماب، میان 200 و 291 نفر دچار یک عارضه می‌شوند. مرگ‌ومیرها احتمالا ارتباطی با تجویز داروها ندارند.
کیفیت شواهد
ما نتوانستیم کیفیت سه مطالعه منتشرنشده را به‌طور کامل ارزیابی کنیم. سطح کیفیت کلی شواهد را پائین تا متوسط ارزیابی کردیم، زیرا نتوانستیم مطمئن باشیم که یک دارو در بسیاری از پیامدها بهتر از داروی دیگر بود. یکی دیگر از محدودیت‌های مطالعات، شرکت‌کنندگانی بود که در آنها به کار گرفته شدند، و این واقعیت که مطالعات ممکن است در اندازه‌گیری پیامدهای مورد نظر در افراد معدودی که ممکن است دچار یک SSAE شده باشند، کوتاهی کرده باشند. اطلاعات از دست رفته در شرکت‌کنندگان تحت درمان با بواسیزوماب و افرادی که تحت درمان با رانیبیزوماب قرار داشتند، به یک اندازه شایع بود.
این مرور سیستماتیک روی RCTهای تحت حمایت غیرصنعتی، نتوانست در طول دو سال اول درمان، تفاوتی را میان تزریق داخل زجاجیه بواسیزوماب و رانیبیزوماب از نظر میزان مرگ‌ومیر، تمامی SSAEها، یا زیرمجموعه‌های خاصی از SSAEها به جز اختلالات گوارشی، پیدا کند. شواهد کنونی دقیق نیستند و ممکن است بسته به میزان خطر برای بیماران متفاوت باشند، اما به‌طور کلی نشان می‌دهند که اگر تفاوتی وجود داشته باشد، به احتمال زیاد ناچیز خواهد بود. سیاست‌های سلامت که استفاده از رانیبیزوماب را به جای بواسیزوماب به عنوان مداخله روتین برای AMD نئوواسکولار به دلایل بی‌خطری مصرف سیستمیک توصیه می‌کنند، با شواهد علمی کافی پشتیبانی نمی‌شوند. نتایج اصلی و کیفیت شواهد باید پس از انتشار کامل همه کارآزمایی‌ها تایید شوند.
دژنراسیون ماکولا وابسته به سن (age-related macular degeneration; AMD) نئوواسکولار، علت اصلی نابینایی قانونی در جمعیت سالمند کشورهای صنعتی برشمرده می‌شود. بواسیزوماب (bevacizumab) (®Avastin) و رانیبیزوماب (ranibizumab) (®Lucentis) داروهای بیولوژیکی (یک آنتی‌بادی مونوکلونال) هستند که فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (vascular endothelial growth factor)، یک سیتوکین آنژیوژنیک که نشت و رشد عروق را تقویت می‌کند، مهار کرده و از این طریق از آنژیوژنز پاتولوژیک آن پیشگیری می‌کند. رانیبیزوماب به صورت داخل زجاجیه (intravitreal) در درمان AMD نئوواسکولار تایید شده، در حالی که بواسیزوماب برای استفاده داخل وریدی به منظور درمان سرطان تاییدیه دریافت کرده است. با این حال، به دلیل شباهت بیولوژیکی این دو دارو، بواسیزوماب، با وجود عدم تایید (off-label) به‌طور گسترده‌ای برای درمان AMD نئوواسکولار مورد استفاده قرار می‌گیرد.
ارزیابی بی‌خطری (safety) مصرف سیستمیک بواسیزوماب داخل زجاجیه (با نام تجاری ®Avastin؛ Genentech/Roche) در مقایسه با رانیبیزوماب داخل زجاجیه (با نام تجاری ®Lucentis؛ Novartis/Genentech) در افراد مبتلا به AMD نئوواسکولار. پیامدهای اولیه، مرگ‌ومیر و همه عوارض جانبی جدی سیستمیک (همه SSAEها) بودند، که دومی به عنوان یک پیامد ترکیبی مطابق با معیار International Conference on Harmonisation Good Clinical Practice در نظر گرفته شد. پیامدهای ثانویه، SSAEهای خاص را بررسی کردند: انفارکتوس میوکارد کشنده و غیرکشنده، سکته مغزی، عوارض آرتریوترومبوتیک، عفونت‌های جدی، و رویدادهای گروه‌بندی شده در برخی از واژه‌نامه‌های پزشکی برای Regulatory Activities System Organ Classes (MedDRA SOC). بی‌خطری مداخله را در طولانی‌ترین دوره پیگیری موجود، تا حداکثر دو سال، ارزیابی کردیم.
CENTRAL؛ MEDLINE؛ EMBASE؛ و بانک‌های اطلاعاتی آنلاین دیگر را تا 27 مارچ 2014 جست‌وجو کردیم. همچنین چکیده‌ها و ارائه‌های مطالعات بالینی را در جلسات، و پایگاه‌های ثبت کارآزمایی جست‌وجو کرده، و اگر سوالاتی پیش آمد، با نویسندگان مطالعات واردشده تماس گرفتیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده (randomised controlled trials; RCTs) که به‌طور مستقیم بواسیزوماب (1.25 میلی‌گرم) و رانیبیزوماب (0.5 میلی‌گرم) داخل زجاجیه را در افراد مبتلا به AMD نئوواسکولار، صرف‌نظر از وضعیت انتشار مقاله، دوز دارو، رژیم درمانی، یا طول مدت پیگیری مقایسه کردند، و اینکه SSAEهای مورد نظر در گزارش کارآزمایی ذکر شدند یا خیر.
دو نویسنده به‌طور مستقل از هم مطالعات را انتخاب کرده و خطر سوگیری (bias) را برای هر مطالعه ارزیابی کردند. سه نویسنده به‌طور مستقل از هم داده‌ها را استخراج کردند.
متاآنالیز اثرات تصادفی (random-effect) را برای پیامدهای اولیه و ثانویه انجام دادیم. انجام یک آنالیز از پیش مشخص‌شده را به منظور بررسی مرگ‌ومیر و همه SSAEها در دوره پیگیری یک سال برنامه‌ریزی کردیم.
داده‌های حاصل از نه مطالعه (3665 شرکت‌کننده)، شامل شش RCT منتشرشده (2745 شرکت‌کننده) و سه RCT منتشرنشده (920 شرکت‌کننده) را وارد کردیم که هیچ‌کدام توسط صنعت پشتیبانی مالی نشدند. سه مطالعه، شرکت‌کنندگان دارای خطر بالای بیماری‌های قلبی‌عروقی را کنار گذاشتند، که این امر موجب افزایش ناهمگونی (heterogeneity) بالینی بین مطالعات شد. مطالعات به خوبی طراحی شدند، و کیفیت شواهد را برای هیچ یک از پیامدها به دلیل خطر سوگیری تنزل ندادیم. اگرچه تاثیرات تخمینی بواسیزوماب و رانیبیزوماب بر پیامدها مشابه بودند، به دلیل عدم دقت (imprecision)، کیفیت شواهد را کاهش دادیم.
در حداکثر دوره پیگیری (یک یا دو سال)، تخمین خطر نسبی (RR) مرگ‌ومیر با بواسیزوماب در مقایسه با رانیبیزوماب برابر با 1.10 (95% فاصله اطمینان (CI): 0.78 تا 1.57؛ P = 0.59؛ هشت مطالعه، 3338 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط) بود. بر اساس نرخ رویداد در این مطالعات، این یافته مطابق است با 3.4% خطر مرگ‌ومیر با رانیبیزوماب و 3.7% با بواسیزوماب (95% CI؛ 2.7% تا 5.3%).
برای همه SSAEها، تخمین RR برابر با 1.08 (95% CI؛ 0.90 تا 1.31؛ P = 0.41؛ نه مطالعه، 3665 شرکت‌کننده، شواهد با کیفیت پائین) گزارش شد. بر اساس نرخ رویداد در این مطالعات، این یافته مطابق است با 22.2% خطر بروز SSAEها با رانیبیزوماب و 24% با بواسیزوماب (95% CI؛ 20% تا 29.1%).
برای پیامدهای ثانویه، نتوانستیم تفاوتی را میان بواسیزوماب و رانیبیزوماب تشخیص دهیم، به غیر از اختلالات گوارشی MedDRA SOC که خطر بروز آن با بواسیزوماب بیشتر بود (RR: 1.82؛ 95% CI؛ 1.04 تا 3.19؛ P = 0.04؛ شش مطالعه؛ 3190 شرکت‌کننده).
آنالیزهای از پیش مشخص‌شده برای مرگ‌ومیرها و همه SSAEها در یک دوره پیگیری یک ساله، تغییر قابل ملاحظه‌ای را در یافته‌های این مرور ایجاد نکرد.
آنالیز اثر ثابت (fixed-effect) برای مرگ‌ومیرها تغییر چشمگیری را در یافته‌های این مرور ایجاد نکرد، اما آنالیز اثر ثابت همه SSAEها نشان‌دهنده افزایش خطر برای بیماران تحت درمان با بواسیزوماب بود (RR: 1.12؛ 95% CI؛ 1.00 تا 1.26؛ P = 0.04؛ نه مطالعه، 3665 شرکت‌کننده): این متاآنالیز تحت تاثیر شدید یک مطالعه قرار گرفت (وزن = 46.9%).
شواهد موجود، نسبت به حذف CATT یا نتایج منتشرنشده حساس بود. برای همه SSAEها، حذف CATT تخمین کلی را به سمت عدم وجود تفاوت سوق داد (RR: 1.01؛ 95% CI؛ 0.82 تا 1.25؛ P = 0.92)، در حالی که حذف LUCAS منجر به RR بالاتری شد، همچنین SSAEهای بیشتری در گروه بواسیزوماب رخ دادند که عمدتا تحت تاثیر CATT قرار داشتند (RR: 1.19؛ 95% CI؛ 1.06 تا 1.34؛ P = 0.004). با حذف تمامی مطالعات منتشرنشده، RR برای مرگ‌ومیر برابر با 1.12 (95% CI؛ 0.78 تا 1.62؛ P = 0.53) و برای SSAEها معادل 1.21 (95% CI؛ 1.06 تا 1.37؛ P = 0.004) بودند، که نشان‌دهنده خطر بالاتر SSAEها در گروه دریافت‌کننده بواسیزوماب نسبت به گروه رانیبیزوماب است.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.