Antecedentes
La degeneración macular senil (DMS) neovascular es una enfermedad progresiva y crónica del ojo y es la causa principal de ceguera grave en las poblaciones de edad avanzada. La enfermedad se caracteriza por el crecimiento anormal de arterias y venas (neovascularización) en la mácula, una región de la retina (porción detrás del ojo) responsable de la visión central. Sin tratamiento, la filtración de estos vasos sanguíneos causa edema y daño a la mácula, y provoca una cicatriz fibrosa que deteriora la vista. Aproximadamente uno de cada diez pacientes con DMS neovascular presentan ceguera legal, lo que representa el 90% de todos los casos de pérdida grave de la visión debido a DMS.
Los tratamientos contra la DMS neovascular se dirigen a los nuevos vasos sanguíneos. Bevacizumab (nombre comercial Avastin®) y ranibizumab (Lucentis®) son fármacos biológicos que se unen al factor de crecimiento endotelial vascular (FCEV), una proteína liberada por las células en el cuerpo que estimula el crecimiento y la filtración de los vasos sanguíneos, y bloquean su función. Por lo tanto, los dos fármacos inhiben el proceso de neovascularización. Ranibizumab se aprobó para tratar la DMS neovascular mediante inyección en el ojo (inyección intravitreal), mientras bevacizumab se aprobó como tratamiento del cáncer mediante inyección en la vena a través de la piel. Los dos fármacos tienen estructuras químicas similares y el mismo mecanismo de acción. Aunque los efectos beneficiosos son equivalentes, se ha formulado la hipótesis de que los dos fármacos tienen diferentes perfiles de seguridad sistémica, por lo que quizás un fármaco provoque más eventos adversos (daños) a nivel de todo el cuerpo en comparación con el otro.
Pregunta de la revisión
Se evaluó si los dos fármacos difirieron en cuanto a las muertes o los eventos adversos sistémicos graves (EASG) en los pacientes con DMS neovascular. Esto último se refiere a los eventos médicamente relacionados que provocan la muerte, son potencialmente mortales, requieren ingreso hospitalario o prolongan la estancia hospitalaria, o causan discapacidad persistente o significativa.
Características de los estudios
Se incluyeron nueve ensayos controlados aleatorios (ECA), ninguno patrocinado por la industria, con 3665 participantes, que compararon directamente bevacizumab con ranibizumab. Seis ECA se completaron y publicaron, dos ECA se terminaron pero no se publicaron, y uno estaba todavía en curso. Fue posible incluir información de seguridad de todos los ensayos, y se tuvo acceso a los datos publicados y no publicados.
Los fármacos se administraron durante hasta dos años mediante tratamiento continuo o interrumpido. En el primero, los fármacos se administraron regularmente independientemente de la remisión o la progresión de la enfermedad; el último incluyó regímenes "a demanda" (pro re nata [PRN]) o "tratar y extender", en los que el fármaco se inyectó con menor frecuencia siempre que no hubiera recurrencia de las manifestaciones neovasculares. El seguimiento de los eventos adversos se realizó a intervalos regulares hasta uno o dos años, independientemente del tratamiento continuo o interrumpido.
Todos los estudios administraron la dosis aprobada de ranibizumab (0,5 mg) según el "Resumen de las características del producto", y la dosis de bevacizumab más recomendada por los oftalmólogos para la inyección intravitreal (1,25 mg).
Tres estudios excluyeron a los pacientes con alto riesgo cardiovascular. Sin embargo, cuatro ECA consideraron a pacientes con diferentes riesgos cardiovasculares, lo que representa un espectro amplio de riesgos y la práctica habitual en ámbitos hospitalarios.
Resultados clave
Esta revisión encontró que la seguridad sistémica de bevacizumab para la DMS neovascular fue similar a la de ranibizumab, excepto para los trastornos gastrointestinales, que fue parte de un análisis secundario.
Si 1000 pacientes fueran tratados con ranibizumab por uno o dos años, morirían 34. Si en cambio se tratan con bevacizumab, morirían entre 27 y 53. Si 1000 pacientes fueran tratados con ranibizumab, 222 experimentarían uno o más EASG. Si en cambio, 1000 pacientes fueran tratados con bevacizumab, entre 200 y 291 experimentarían dicho evento. Es probable que las muertes no estén relacionadas con la administración de los fármacos.
Calidad de la evidencia
No fue posible evaluar completamente la calidad de los tres estudios no publicados. La calidad general de las pruebas se calificó de baja a moderada porque no hubo certeza de que un fármaco fuera mejor que el otro en muchos de los resultados. Otra limitación de los estudios fue el tipo de participantes que reclutaron y el hecho de que los estudios pueden no haber medido los resultados de interés en algunos individuos que podrían haber experimentado un EASG. La información faltante también fue frecuente en los participantes tratados con bevacizumab y en los tratados con ranibizumab.
Con esta revisión sistemática de ECA no patrocinados por la industria no fue posible determinar una diferencia entre bevacizumab intravitreal y ranibizumab intravitreal para las muertes, todos los EASG o subgrupos específicos de EASG en los dos primeros años de tratamiento, con la excepción de los trastornos gastrointestinales. Las pruebas actuales no son precisas y quizás varíen según los niveles de riesgo de los pacientes pero en general indican que, de existir una diferencia, es probable que sea pequeña. Las políticas sanitarias para la utilización de ranibizumab en lugar de bevacizumab como una intervención habitual para la DMS neovascular por motivos de seguridad sistémica no están apoyadas por pruebas. Los principales resultados y la calidad de las pruebas deben ser verificados una vez que todos los ensayos están completamente publicados.
La degeneración macular senil (DMS) neovascular es la causa principal de ceguera legal en las poblaciones de edad avanzada de los países industrializados. Bevacizumab (Avastin®) y ranibizumab (Lucentis®) son fármacos biológicos (un anticuerpo monoclonal) dirigidos que inhiben el factor de crecimiento endotelial vascular, una citocina angiogénica que promueve la filtración y el crecimiento vascular, y de esta forma previene la angiogénesis patológica. Ranibizumab se aprobó para la administración intravitreal para tratar la DMS neovascular, mientras que bevacizumab se aprobó para la administración intravenosa como tratamiento del cáncer. Sin embargo, debido a la semejanza biológica de los dos fármacos, bevacizumab se utiliza ampliamente sin indicación para tratar la DMS neovascular.
Evaluar la seguridad sistémica del bevacizumab intravitreal (nombre comercial Avastin®; Genentech/Roche) en comparación con ranibizumab intravitreal (nombre comercial Lucentis®; Novartis/Genentech) en pacientes con DMS neovascular. Los resultados primarios fueron muerte y todos los eventos adversos sistémicos graves (todos los EASG), este último como un resultado compuesto según la International Conference on Harmonisation Good Clinical Practice. Los resultados secundarios examinaron EASG específicos: infartos de miocardio mortales y no mortales, accidentes cerebrovasculares, eventos arteriotrombóticos, infecciones graves y eventos agrupados en algún Medical Dictionary for Regulatory Activities System Organ Classes (MedDRA SOC). La seguridad se evaluó al seguimiento más largo disponible hasta un máximo de dos años.
Se hicieron búsquedas en CENTRAL, MEDLINE, EMBASE y en otras bases de datos en línea hasta el 27 de marzo de 2014. También se buscó en los resúmenes y presentaciones de estudios clínicos en las reuniones y registros de ensayos, y se contactó con los autores de los estudios incluidos cuando existían dudas.
Ensayos controlados aleatorios (ECA) que compararon directamente bevacizumab intravitreal (1,25 mg) y ranibizumab intravitreal (0,5 mg) en pacientes con DMS neovascular, independientemente del estado de publicación, la dosis del fármaco, el régimen de tratamiento o la duración del seguimiento, y si se señalaron los EASG de interés en el informe del ensayo.
Dos revisores de forma independiente seleccionaron los estudios y evaluaron el riesgo de sesgo de cada estudio. Tres revisores extrajeron los datos de forma independiente.
Se realizaron metanálisis de efectos aleatorios para los resultados primarios y secundarios. Se planificó realizar un análisis preespecificado para explorar las muertes y todos los EASG al año de seguimiento.
Se incluyeron datos de nueve estudios (3665 participantes) que incluyeron seis ECA publicados (2745 participantes) y tres no publicados (920 participantes), ninguno con el apoyo de la industria. Tres estudios excluyeron participantes con riesgo cardiovascular alto, lo que aumentó la heterogeneidad clínica entre los estudios. Los estudios estuvieron bien diseñados y no se disminuyó la calificación de calidad de las pruebas de cualquiera de los resultados debido al riesgo de sesgo. Aunque los efectos calculados de bevacizumab y ranibizumab sobre los resultados fueron similares, se disminuyó la calificación de calidad de las pruebas debido a la falta de precisión.
Al seguimiento máximo (uno o dos años) el cociente de riesgos (CR) calculado de muerte con bevacizumab en comparación con ranibizumab fue 1,10 (intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,78 a 1,57; valor de p = 0,59; ocho estudios, 3338 participantes; pruebas de calidad moderada). Según las tasas de eventos en los estudios, lo anterior proporciona un riesgo de muerte con ranibizumab del 3,4% y con bevacizumab del 3,7% (IC del 95%: 2,7% a 5,3%).
Para todos los EASG, el CR calculado fue 1,08 (IC del 95%: 0,90 a 1,31; valor de p = 0,41; nueve estudios, 3665 participantes; pruebas de baja calidad). Según las tasas de eventos en los estudios, lo anterior proporciona un riesgo de EASG del 22,2% con ranibizumab y del 24% con bevacizumab (IC del 95%: 20% a 29,1%).
En los resultados secundarios no fue posible detectar ninguna diferencia entre bevacizumab y ranibizumab, con la excepción de trastornos gastrointestinales MedDRA SOC donde hubo un riesgo mayor con bevacizumab (CR 1,82; IC del 95%: 1,04 a 3,19; valor de p = 0,04; seis estudios, 3190 participantes).
Los análisis preespecificados de las muertes y todos los EASG al año de seguimiento no alteraron de manera significativa los resultados de esta revisión.
El análisis de efectos fijos de las muertes no alteró de manera significativa los resultados de esta revisión, pero el análisis de efectos fijos de todos los EASG mostró un aumento del riesgo para bevacizumab (CR 1,12; IC del 95%: 1,00 a 1,26; valor de p = 0,04; nueve estudios, 3665 participantes): el metanálisis fue dominado por un estudio único (ponderación = 46,9%).
Las pruebas disponibles fueron sensibles a la exclusión de CATT o a los resultados no publicados. Para todos los EASG, la exclusión de CATT movió la estimación general hacia ninguna diferencia (CR 1,01; IC del 95%: 0,82 a 1,25; valor de p = 0,92), mientras la exclusión de LUCAS produjo un CR más grande, con más EASG en el grupo bevacizumab, en gran parte debido a CATT (CR 1,19; IC del 95%: 1,06 a 1,34; valor de p = 0,004). La exclusión de todos los estudios no publicados produjo un CR de 1,12 para la muerte (IC del 95%: 0,78 a 1,62; valor de p = 0,53) y un CR de 1,21 para los EASG (IC del 95%: 1,06 a 1,37; valor de p = 0,004), lo que indica un mayor riesgo de EASG en los pacientes asignados a bevacizumab que en los asignados a ranibizumab.