موضوع چیست؟
امروزه، دومین عفونت ویروسی مزمن در جهان، عفونت ویروسی هپاتیت C (یا HCV) است، پیش از اینکه عوامل درمانی ضد-ویروسی با اثر مستقیم به وجود بیاید. HCV باعث بیماری مزمن کبدی و هم‌چنین نشانه‌های خارج کبدی می‌شود، یکی از شایع‌ترین آنها، بیماری‌های کرایوگلوبولینمی مختلط است. ایمونوگلوبولین‌هایی که در دمای پائین (زیر 4 درجه سانتی‌گراد) ته‌نشین شده و پس از گرم شدن در دمای 37 درجه سانتی‌گراد دوباره حل می‌شوند، کرایوگلوبولین نامیده می‌شود («کرایو» از کلمه یونانی به معنای سرما مشتق شده است). آنها از طریق دو مسیر اصلی منجر به آسیب اندام‌ها می‌شوند: سندرم هیپرویسکوزیتی (hyperviscosity syndrome) و مکانیسم‌های با واسطه سیستم ایمنی. این امر باعث وقوع واسکولیت کرایوگلوبولینمی می‌شود، که به صورت التهاب عروق کوچک و متوسط تظاهر کرده و توسط یک پروتئین پاتوژنیک به نام IgM همراه با عامل فعال روماتوئید تولید شده توسط گسترش سلول‌های B ایجاد می‌شود. کمپلکس‌های ایمنی تشکیل شده به‌طور عمده در پوست، مفاصل، کلیه‌ها و رشته‌های عصبی محیطی رسوب می‌کنند. ما به دنبال ارزیابی تاثیرات هر گونه درمان برای پوست، مفاصل، کلیه‌ها یا آسیب رشته‌های عصبی محیطی آسیب دیده بودیم که در اثر عفونت HCV اتفاق می‌افتند.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
10 کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) را شناسایی کردیم که 394 شرکت‌کننده را ثبت‌نام کرده و معیارهای ورود ما را داشتند. این مرور سه استراتژی امکان‌پذیر را برای کنترل بیماری و بررسی تاثیر آن بر پیامدهای کوتاه‌مدت و طولانی‌مدت را بررسی کرد: حذف عفونت HCV با استفاده از اینترفرون یا عوامل جدید ضد-ویروسی با اثر مستقیم، حذف کرایوگلوبولین‌ها با استفاده از آفرزیس جذب ایمنی (immunoadsorption)، یا حذف گسترش کلونال سلول‌های B با استفاده از ریتوکسیماب (rituximab). این استراتژی‌ها را می‌توان در بزرگسالان معمولا در ترکیب با عوامل ضد-ویروسی استفاده کرد.
ما چه چیزی را پیدا کردیم؟
با توجه به محدودیت کمبود مطالعات مربوط به عوامل جدید ضد-ویروسی با اثر مستقیم، مزایایی از نظر بیماری پوستی، عصبی یا کلیوی هنگام استفاده از درمان با ریتوکسیماب، درمان ضد-ویروسی با IFN یا آفرزیس جذب ایمنی در مقایسه با استفاده از دیگر داروهای سرکوبگر سیستم ایمنی یافت شد. این سه مداخله به صورت سر‌به‌سر با هم مقایسه نشدند.
نتیجه‌گیری‌ها
برای درمان کرایوگلوبولینمی مختلط ناشی از HCV، رفع عفونت HCV با استفاده از هرگونه درمان ضد-ویروسی اغلب توصیه می‌شود (در این مرور ما فقط درمان اینترفرون را ارزیابی کردیم زیرا هیچ RCT در مورد داروهای ضد-ویروسی جدید برای بررسی این بیماری منتشر نشده است). با توجه به گسترش بیماری کرایوگلوبولینمی مختلط ناشی از HCV، ترکیب درمان ضد-ویروسی با حذف گسترش کلونال سلول‌های B با استفاده از ریتوکسیماب یا حذف کرایوگلوبولین‌ها با استفاده از جذب ایمنی به دلیل بهبود سریع‌تر و طولانی‌مدت‌تر پوست، مفاصل، کلیه‌ها یا آسیب بافت‌های عصبی محیطی توصیه می‌شود. انجام مطالعات مربوط به ضد-ویروس‌های جدید برای هدایت درمانی ضروری هستند.
برای درمان کرایوگلوبولینمی مختلط ناشی از HCV، ممکن است حذف عفونت HCV با استفاده از درمان ضد-ویروسی و توقف پاسخ سیستم ایمنی با استفاده از ریتوکسیماب مفید باشد. برای واسکولیت پوستی و برخی از یافته‌های آزمایشگاهی، ممکن است ترکیب درمان ضد-ویروسی با حذف افزایش کلونال لنفوسیت‌های B با استفاده از ریتوکسیماب مناسب باشد. قابلیت کاربرد شواهد مرور شده در اینجا به دلیل عدم وجود هر گونه مطالعه ضد-ویروسی با اثر مستقیم، که به صورت ضروری نیاز به هدایت درمانی دارند، محدود شد.
کرایوگلوبولینمی مختلط ناشی از ویروس هپاتیت C (یا HCV)، تظاهری از التهاب عروق کوچک و متوسط است که توسط یک IgM پاتوژنیک با فعالیت فاکتور روماتوئید، ایجاد شده در اثر تکثیر سلول‌های B (یا B‐cell)، تولید می‌شود. کمپلکس‌های ایمنی تشکیل شده عمدتا در پوست، مفاصل، کلیه‌ها، یا رشته‌های عصبی محیطی رسوب می‌کنند. هدف رویکردهای درمانی فعلی حذف عفونت HCV، حذف کرایوگلوبولین‌ها و هم‌چنین تکثیر کلونی سلول‌های B است. درمان بهینه برای آن ایجاد نشده است.
هدف این مرور بررسی مزایا و آسیب‌های گزینه‌های درمانی موجود فعلی برای درمان کرایوگلوبولینمی مختلط ناشی از HCV با تظاهرات واسکولیت فعال (پوستی یا گلومرولونفریت) است.
ما پایگاه ثبت تخصصی گروه کلیه و پیوند را در کاکرین تا 30 نوامبر 2017 از طریق تماس با متخصص اطلاعات و با استفاده از واژه‌های جست‌وجوی مربوط به این مرور جست‌وجو کردیم. مطالعات در پایگاه ثبت از طریق جست‌وجو در CENTRAL؛ MEDLINE؛ EMBASE؛ مجموعه مقالات کنفرانس؛ پورتال جست‌وجوی پایگاه ثبت بین‌المللی کارآزمایی‌های بالینی (ICTRP) و ClinicalTrials.gov شناسایی شدند.
تمام کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) و شبه-RCTهایی وارد شدند که به بررسی مداخلات مربوط به درمان واسکولیت کرایوگلوبولینمیک مختلط ناشی از HCV پرداختند (داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی و درمان تعویض پلاسما).
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم عناوین و چکیده مقالات بازیابی شده را ارزیابی کردند. برای کسب اطلاعات ازدست‌رفته با نویسندگان مطالعات وارد شده تماس گرفته شد. تجزیه‌و‌تحلیل‌های آماری با استفاده از مدل‌های اثرات تصادفی انجام شده و نتایج به صورت خطر نسبی (RR) یا تفاوت میانگین (MD) با 95% فاصله اطمینان (CI) بیان شد. پیامدهای اولیه برنامه‌ریزی شده عبارت بودند از بیماری کلیوی، واسکولیت پوستی، نشانه‌های عضلانی‌اسکلتی، آرترالژی مفاصل محیطی (peripheral joint arthralgia)، نوروپاتی محیطی، درگیری کبدی، درگیری بافت همبند ریه (interstitial lung involvement)، واسکولیت گسترده و مرگ‌ومیر. سایر پیامدهای برنامه‌ریزی شده عبارت بودند از: مدت زمان درمان، یافته‌های آزمایشگاهی، عوارض جانبی، شکست درمان ضد-ویروسی، لنفوم سلول‌های/لنفوسیت‌های B، اختلالات اندوکرین و هزینه‌های درمان.
ده مطالعه در این مرور وارد شد (394 شرکت‌کننده). هیچ کدام از این مطالعات داروهای ضد-ویروسی با اثر مستیقم را بررسی نکردند. هفت مطالعه جزو مطالعات تک‌مرکزی و سه مطالعه جزو مطالعات چند-مرکزی بودند. مدت زمان مطالعه از شش تا 36 ماه متغیر بود. خطر سوگیری (bias) عموما نامشخص یا پائین بود. سه نوع مداخله متفاوت مورد بررسی قرار گرفت: استفاده از ریتوکسیماب (rituximab) (3 مطالعه؛ 118 شرکت‌کننده)؛ اینترفرون (IFN) (IFN در مقایسه با استراتژی‌های دیگر (5 مطالعه؛ 223 شرکت‌کننده))، مصرف IFN به مدت شش ماه در مقایسه با یک سال (1 مطالعه؛ 36 شرکت‌کننده) و آفرزیس جذب ایمنی (immunoadsorption apheresis) در برابر درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی به‌تنهایی (1 مطالعه؛ 17 شرکت‌کننده).
استفاده از ریتوکسیماب ممکن است واسکولیت پوست را اندکی بهبود ببخشد (2 مطالعه؛ 78 شرکت‌کننده: RR: 0.57؛ 95% CI؛ 0.28 تا 1.16؛ شواهد با قطعیت پائین) و تغییر اندکی در بیماری کلیوی ایجاد کرد یا تغییری ایجاد نکرد (شواهد با قطعیت متوسط). از نظر داده‌های آزمایشگاهی، تاثیر دریتوکسیماب برای کرایوکریت (cryocrit) (MD: %-2.01؛ 95% CI؛ 10.29-% تا 6.27%؛ شواهد با قطعیت پائین) و عود HCV نامطمئن بود. ریتوکسیماب ممکن است واکنش‌های اینفیوژن را در مقایسه با داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی اندکی افزایش دهد (3 مطالعه؛ 118 شرکت‌کننده: RR: 4.33؛ 95% CI؛ 0.76 تا 24.75؛ شواهد با قطعیت متوسط) اما قطع درمان به دلیل واکنش‌های جانبی مشابه بود (3 مطالعه؛ 118 شرکت‌کننده: RR: 0.97؛ 95% CI؛ 0.22 تا 4.36؛ شواهد با قطعیت متوسط).
تاثیرات lFN بر نشانه‌های بالینی فقط به صورت نتایج روایت‌گونه (narrative) بررسی شد. هنگامی که پارامترهای آزمایشگاهی ارزیابی شد، IFN تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را در سطوح آلانین ترانس‌آمیناز (ALT) طی شش ماه (2 مطالعه؛ 39 شرکت‌کننده: UI/L -5.89 :MD؛ 95% CI؛ 55.77- تا 43.99)؛ فعالیت فاکتور روماتوئید طی شش ماه (1 مطالعه؛ 13 شرکت‌کننده؛ UI/mL 97.00 :MD؛ 95% CI؛ 187.37- تا 381.37)، یا سطوح C4 طی 18 ماه (2 مطالعه؛ 49 شرکت‌کننده: MD: -0.04 میلی‌گرم/دسی‌لیتر؛ 95% CI؛ 2.74- تا 2.67) ایجاد کرد. از سوی دیگر، استفاده از IFN به مدت 18 ماه ممکن است ALT؛ (2 مطالعه؛ 39 شرکت‌کننده: UI/L -28.28 :MD؛ 95% CI؛ 48.03- تا 8.54 ) و Ig M؛ (595.75- میلی‌گرم/دسی‌لیتر؛ 95% CI؛ 877.2- تا 314.3-) را کاهش دهد، اما قطعیت تمام شواهد پائین بود. یک مطالعه بر اساس شواهدی با قطعیت پائین، نشان داد که ممکن است واکنش‌های اینفیوژن در گروه IFN در مقایسه با درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی بالاتر باشد (RR: 27.82؛ 95% CI؛ 1.72 تا 449.18) و IFN ممکن است منجر به قطع درمان بیش‌تر به علت واکنش‌های جانبی شود (4 مطالعه؛ 148 شرکت‌کننده: RR: 2.32؛ 95% CI؛ 0.91 تا 5.90). اینترفرون‌درمانی ممکن است که واسکولیت پوستی (3 مطالعه؛ 95 شرکت‌کننده: RR: 0.60؛ 95% CI؛ 0.36 تا 1.00) و پروتئینوری (2 مطالعه؛ 49 شرکت‌کننده: MD: -1.98 گرم/24 ساعت؛ 95% CI؛ 2.89- تا 1.07-)، را بدون تغییر کراتینین سرم در 18 ماه بهبود ببخشد (2 مطالعه؛ 49 شرکت‌کننده: MD: -30.32 میکرومول/لیتر؛ 95% CI؛ 80.59- تا 19.95).
شش ماه در برابر یک سال درمان با IFN منجر به تفاوت‌هایی در شرایط نگهداری پاسخ شد، 89% از بیماران در گروه شش ماه به یک مورد عود اشاره کردند و فقط 11% افراد پاسخ طولانی‌مدت را در یک سال حفظ کردند، در حالی که بیماران در گروه یک سال، فقط 78% عود داشتند و پاسخ طولانی‌مدت در 22% موارد مشاهده شد. درمان یک ساله به تعداد بیشتری از عوارض جانبی (به اندازه‌ای شدید که موجب قطع درمان در دو مورد شد) نسبت به برنامه شش ماهه اشاره کرد.
یک مطالعه نشان داد که آفرزیس جذب ایمنی تاثیرات نامطمئنی بر واسکولیت پوستی (RR: 0.44؛ 95% CI؛ 0.05 تا 4.02)، نوروپاتی محیطی (RR: 2.70؛ 95% CI؛ 0.13 تا 58.24 ) و آرترالژی مفصلی محیطی (RR: 2.70؛ 95% CI؛ 0.13 تا 58.24)، کرایوکریت (MD: 0.01%؛ 95% CI؛ 1.86- تا 1.88) در شش ماه داشت، و هیچ واکنش اینفیوژن گزارش نشد. با این حال هنگام ارزیابی نمرات بالینی، تغییراتی به نفع آفرزیس جذب ایمنی با بهبودی بیش‌تر عوارض بالینی شدید (80% در برابر 33%؛ 0.05 = P) در مقایسه با درمان با سرکوب کننده سیستم ایمنی به‌تنهایی بود.
از لحاظ مرگ‌ومیر، تخمین اثرگذاری مداخله تجمعی امکان‌پذیر نبود زیرا بسیاری از مطالعات مرگ‌ومیر را گزارش نکردند، یا مرگ‌ومیر را به عنوان یک پیامد گزارش نکردند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.