سوال مطالعه مروری
ما شواهد حاصل از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده را در مورد مزایا و ایمنی تمامی دارو‌های تجویزی مورد استفاده در درمان بیماران بزرگسال به شدت بدحال مبتلا به دلیریوم در بخش‌های مراقبت ویژه (ICUs) بیمارستان‌ها بررسی کردیم.
پیشینه
دلیریوم به‌طور شایع با جراحی، عفونت یا بیماری شدید همراه است. این وضعیت با شروع جدید تظاهر می‌یابد و عموما باعث ناتوانی کوتاه‌مدت در تفکر واضح میشود. بیماران مبتلا به دلیریوم بین دوره‌های تفکر شفاف و دوره‌های آژیتاسیون و/یا خواب‌آلودگی و سردرگمی شدید تغییر می‌‌کنند. کمبود خواب، درد، محیط پر سروصدا، محدودیت فیزیکی و استفاده از آرام‌بخش‌ها و آنالژزیک‌های قوی برخی از عوامل دخیل در ایجاد آن هستند. دلیریوم، پیامدهای فوری و طولانی‌مدت سلامت را در بیماران به شدت بدحال تحت‌تاثیر قرار می‌دهد چرا که طول زمان وابستگی به دستگاه تنفس مکانیکی، مدت زمان اقامت در ICU و بیمارستان، و احتمال تضعیف عملکرد و مرگومیر را افزایش می‌دهد. شانس پیامد ضعیف با دلیریوم، با بیماران نحیف و کسانی که سن بالایی دارند و در حال حاضر مشکلات شناختی دارند، افزایش می‌یابد. غالبا، به بیماران ICU مبتلا به دلیریوم، برای کمک به درمان علائمی مانند آژیتاسیون، دارو داده میشود.
ویژگی‌های مطالعه
شواهد تا 21 مارچ 2019 به‌روز است. ما 14 مطالعه تصادفی‌سازی و کنترل شده را که در مجموع 1844 شرکت‌کننده بزرگسال را دربرمی‌گرفتند، پیدا کردیم. شش کلاس مختلف از داروها مورد آزمایش قرار گرفتند. این داروها، دارو‌های آنتی‌سایکوتیک بودند که به عنوان آرام‌بخش در ده مطالعه استفاده شدند؛ آرام‌بخش آگونیست آلفا2 دکس‌مدتومدین (dexmedetomidine) در سه مطالعه؛ استاتینها برای کاهش کلسترول در دو مطالعه؛ اوپیوئیدها به عنوان بخشی از مدیریت درد در یک مطالعه؛ آنتاگونیستهای سروتونین برای تهوع و استفراغ در یک مطالعه و مهارکننده‌های كوليناستراز برای بیماری آلزایمر، در یک مطالعه. ده مطالعه دارو را با دارونما (placebo) - یک داروی غیرفعال که به عنوان یک قرص قند نیز شناخته میشود - و چهار مطالعه دارو‌های مختلف را مقایسه کرده بودند. یازده مطالعه با 1153 شرکت‌کننده، پیامد اصلی را در این مرور، یعنی مدت دلیریوم را گزارش کرده بودند.
یافته‌های کلیدی
هنگامی که کلاس‌های دارویی مستقیما با دارونما مقایسه شدند، فقط آلفا2 آگونیست دکس‌مدتومدین منجر به کاهش طول مدت دلیریوم و ریواستیگمین (rivastigmine) به عنوان مهارکننده كوليناستراز باعث افزایش مدت دلیریوم شد. هر یک از این نتایج بر اساس یافته‌هایی از مطالعات کوچک به‌دست آمده است. دارو‌های دیگر در مقایسه با دارونما، مدت زمان دلیریوم را تغییر ندادند. نویسندگان مرور با استفاده از روش آماری متاآنالیز شبکه‌ای، به مقایسه شش کلاس مختلف دارویی پرداختند. دکس‌مدتومیدین در کاهش طول مدت دلیریوم، موثرترین بود و پس از آن، ضدسایکوزهای آتیپیک قرار گرفتند. با این حال، متاآنالیز شبکه‌ای در مورد مدت زمان دلیریوم موفق به رد امکان عدم تفاوت بین تمام شش کلاس دارویی، در مقایسه با دارونما نشد. با استفاده از این روش، ما متوجه نشدیم که کدام دارو باعث بهبود مدت زمان کوما، طول مدت بستری، پیامدهای شناختی بلندمدت، یا مرگومیر میشود. آگونیست آلفا2 دکس‌مدتومیدین مدت زمان نیاز به ماشین تهویه تنفسی را کاهش داد. حوادث جانبی اغلب در این کارآزمایی‌ها گزارش نشده یا در صورت گزارش شدن، نادر بودند. تجزیهوتحلیل حوادث گزارش شده نشان داد که حوادث، با آنچه با دارونما گزارش شد، مشابه بوده است. ما 10 مطالعه در حال انجام و شش مطالعه در انتظار طبقه‌بندی را پیدا کردیم که با انتشار و ارزیابی، ممکن است نتیجه‌گیری را از این مرور تغییر دهند.
کیفیت شواهد
بسیاری از مطالعات کوچک بودند اما به خوبی طراحی شده بودند. نه مورد از 14 مطالعه، با خطر پائین سوگیری (bias) در نظر گرفته شدند.
ما کارآزمایی‌هایی را با کیفیت‌های متفاوت شناسایی کردیم که شش کلاس مختلف دارویی را برای درمان دلیریوم در بزرگسالان به شدت بدحال مورد بررسی قرار داده بودند. ما شواهدی را یافتیم که آگونیست آلفا2 دکس‌مدتومدین ممکن است مدت زمان دلیریوم را کوتاه کند، اگرچه این اثر کوچک (در مقایسه با دارونما) در تجزیه‌و‌تحلیل‌های دوبه‌دو بر اساس یک مطالعه واحد دیده شد و در نتایج NMA دیده نشد. آگونیست آلفا2 همچنین برای مدت زمان نیاز به تهویه مکانیکی و طول مدت بستری در ICU بهترین بود، در‌حالی‌که ریواستیگمین که مهارکننده CHE است، با اقامت طولانی‌تر در ICU همراه بود. ما هیچ مدرکی را دال بر تفاوت بین دارونما و هر دارویی از نظر روز‌های بدون دلیریوم و کوما، روز‌های مبتلا به کوما، استفاده از مهار فیزیکی، طول مدت بستری، پیامدهای شناختی بلندمدت، یا مرگومیر پیدا نکردیم. هیچ مطالعه‌ای عود دلیریوم، از بین رفتن علائم یا کیفیت زندگی را گزارش نکرد. 10 مطالعه در حال انجام و شش مطالعه در انتظار طبقه‌بندی که ما شناسایی کردیم، در زمان انتشار و ارزیابی، ممکن است نتیجه‌گیری این مرور را تغییر دهند.
اگر چه دلیریوم به‌طور معمول یک اختلال شناختی حاد برگشت‌پذیر است، حضور آن با تاثیر مخرب پیامدهای کوتاه‌مدت و بلندمدت برای بیماران بدحال همراه است. پیشرفت‌ها در درک ما از تاثیر منفی دلیریوم بر پیامدهای بیمار، مطالعات را تشویق به ارزیابی مداخلات چند دارویی کرده است. با این حال، عدم قطعیت قابل‌توجهی بر منافع نسبی و ایمنی نسبی مداخلات دارویی موجود برای این جمعیت سایه انداخته است.
هدف اصلی
1. ارزیابی اثرات مداخلات دارویی در درمان دلیریوم و تاثیر آن بر مدت زمان دلیریوم در بزرگسالان به شدت بدحال با خطر بالای تایید یا مستند شده دلیریوم.
اهداف ثانویه
ارزیابی موارد زیر:
1. اثرات مداخلات دارویی بر روز‌های بدون دلیریوم و بدون کوما؛ روز‌های همراه با کوما؛ عود دلیریوم؛ طول مدت نیاز به تهویه مکانیکی، طول مدت بستری در بخش مراقبت‌های ویژه (ICU) و بیمارستان؛ مرگومیر و پیامدهای بلندمدت (به عنوان مثال شناختی، وضع ترخیص، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت)؛ و
2. ایمنی این درمان‌ها برای بیماران بزرگسال به شدت بدحال.
ما بانک‌های اطلاعاتی زیر را از زمان آغاز کار خود تا 21 مارچ 2019 جستوجو کردیم: Ovid MEDLINE®؛ Ovid MEDLINE® In-Process & Other Non-Indexed Citations؛ Embase Classic+Embase؛ و PsycINFO با استفاده از پلت‌فرم Ovid. ما همچنین کتابخانه کاکرین در Wiley، پایگاه ثبت مرورهای سیستماتیک آینده‌نگر بین‌المللی (PROSPERO) (http://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/)؛ Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL)؛ و Web of Science را جستوجو کردیم. ما منابع علمی خاکستری جست‌وجوی بانک‌های اطلاعاتی و وب‌سایت‌های مرتبط را با استفاده از منابع فهرست شده در Grey Matters جستوجو کردیم که توسط آژانس کانادایی داروها و فن‌آوری‌ها در سلامت (CADTH) توسعه یافته بودند. ما همچنین پایگاه‌های ثبت کارآزمایی و خلاصه مقالات را از جلسات علمی سالانه مراقبت ویژه و دلیریوم جستوجو کردیم.
ما به دنبال کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs)، از جمله شبه-RCTها، در مورد هر دارویی برای درمان دلیریوم در بزرگسالان به شدت بدحال بودیم. مداخله دارویی با دیگر درمان فعال دارویی، دارونما (placebo) یا مداخله غیردارویی (به عنوان مثال حرکت دادن بیمار) مقایسه شد. ما هیچ محدودیتی را از نظر کلاس دارویی، دوز، مسیر تجویز، یا طول مدت دلیریوم یا قرار گرفتن در معرض دارو اعمال نکردیم. ما بیماران به شدت بدحال را به عنوان کسانی تعریف کردیم که در ICU هر بخشی (به عنوان مثال سوختگی، قلب، داخلی، جراحی، تروما) یا در بخش بیماران با وابستگی بالا تحت درمان قرار گرفتند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم، مطالعات را از نتایج جستوجو شناسایی کردند؛ چهار نویسنده مرور (بصورت جفتی) استخراج داده‌ها و ارزیابی خطر سوگیری (bias) را به‌طور مستقل از هم انجام دادند. ما سنتز داده‌ها را از طریق متاآنالیز جفتی و متاآنالیز شبکه‌ای (NMA) انجام دادیم. ساختار شبکه فرضی ما طوری طراحی شده بود که بر اساس سطح کلاس دارویی مورد تجزیهوتحلیل قرار گیرد و یک نمودار شبکه‌ای از «نودها» (به عنوان مثال کلاس‌های دارویی) و «edges» (به عنوان مثال مقایسه‌ها بین کلاس‌های دارویی مختلف از کارآزمایی‌های موجود)، ایجاد می‌کرد، در نتیجه امکان توصیف یک درمان در شبکه، با تمام مقایسه‌های ممکن بین کلاس‌های دارویی وجود داشت. ما کیفیت بدنه شواهد را با توجه به GRADE، به صورت بسیار پائین، پائین، متوسط، یا بالا ارزیابی کردیم.
ما 7674 استناد را غربالگری کردیم که از آن میان، 14 کارآزمایی با 1844 شرکت‌کننده، معیارهای ورود ما را داشتند. ده RCT کنترل شده با دارونما بودند و چهار مطالعه، مقایسه‌های دارو‌های مختلف را گزارش کردند. دارو‌های مورد بررسی در این کارآزمایی‌ها به شرح زیر بودند: ضدسایکوز (10 نفر)، آگونیست‌های آلفا2 (n = 3، همگی dexmedetomidine)، استاتینها (n = 2)، اوپیوئیدها (n = 1، مورفین)، آنتاگونیستهای سروتونین (n = 1، اندانسترون) و مهارکننده كوليناستراز (CHE) (n = 1، ریواستیگمین (rivastigmine)). فقط یکی از این کارآزمایی‌ها به‌طور دایم از مداخلات غیردارویی که شناخته شده برای بهبود پیامدهای بیمار در هر دو گروه مداخله و کنترل بودند، استفاده کرد.
یازده مطالعه (1153 شرکت‌کننده) به تجزیهوتحلیل پیامد اولیه کمک کردند. نتایج NMA نشان داد که مداخله با کوچکترین نسبت میانگین‌ها (ratio of means; RoM) (به عنوان مثال ارجح‌ترین) در مقایسه با دارونما (placebo)، عبارت بود از آگونیست آلفا2 دکس‌مدتومدین (0.58ِ، 95% فاصله معتبر (CrI): 0.26 تا 1.27؛ سطح زیر منحنی رتبه‌بندی تجمعی (SUCRA): 0.895، شواهد با کیفیت متوسط). بر‌اساس ترتیب نزولی مقادیر SUCRA (از بهترین تا بدترین)، بهترین مداخلات بعدی عبارتند از ضدسایکوزهای آتیپیک (RoM: 0.80؛ 95% CrI؛ 0.50 تا 1.11؛ SUCRA: 0.738؛ شواهد با کیفیت متوسط)، اوپیوئیدها (RoM: 0.88؛ 95% CrI؛ 0.37 تا 2.01؛ SUCRA: 0.578؛ شواهد با کیفیت بسیار پایین) و ضدسایکوزهای تیپیک (RoM: 0.96؛ 95% CrI؛ 0.64 تا 1.36؛ SUCRA: 0.468؛ شواهد با کیفیت بالا).
NMAهای پیامدهای ثانویه چندگانه نشان داد که فقط آگونیست آلفا2 دکس‌مدتومدین، با مدت زمان کوتاه‌تر نیاز به تهویه مکانیکی همراه بود (RoM: 0.55؛ 95% Crl؛ 0.34 تا 0.89؛ شواهد با کیفیت متوسط) و مهارکننده CHE ریواستیگمین با ماندن طولانی‌تر در ICU همراه بود (RoM: 2.19؛ 95% Crl؛ 1.47 تا 3.27؛ شواهد با کیفیت متوسط). عوارض جانبی اغلب در این کارآزمایی‌ها گزارش نشده یا در صورت گزارش شدن، نادر بودند؛ تحليل دوبه‌دوی طولانی شدن QTc در هفت مطالعه، تفاوت معنی‌داری را بين ضد‌سایکوزها، اندانسترون، دکس‌مدتومیدین و دارونما نشان نداد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.