موضوع چیست؟
نوع معمولی نئوپلازی اینترااپیتلیال وولو (usual-type vulval intraepithelial neoplasia; uVIN) یک بیماری پیش‌بدخیم است که بر پوست وولو که به طور بالقوه مستعد پیشرفت سرطان وولو است، تاثیر می‌گذارد. بیشتر بیماران از نشانه‌های آزار دهنده‌ای مانند خارش، سوزش و درد در ناحیه وولو و مقاربت دردناک شکوه دارند. ممکن است مواردی مانند تغییر رنگ پوست به سفید، قهوه‌ای یا قرمز روی دهد یا پوست چین و چروک بردارد یا ضخیم شود. نوع معمولی VIN با عفونت ناشی از یک ویروس به نام ویروس پاپیلومای انسانی ((human papilloma virus; HPV) یا ویروس زگیل) همراه است. هدف از درمان، تسکین نشانه‌های آزار دهنده و اطمینان یافتن از این موضوع است که این بیماری سرطانی نشود. شایع‌ترین گزینه درمان، جراحی برای برداشتن مناطقی از پوست است که دستخوش بیماری است. اما جراحی، درمان را تضمین نمی‌کند و می‌تواند موجب بدشکلی موضع شود و ممکن است به مشکلات جسمی و روانی بی‌انجامد. مورد جایگزین، استفاده از تکنولوژی لیزر برای از بین بردن لایه پوست آسیب‌دیده است که می‌تواند نتایج آرایشی و زیبایی بهتری به ارمغان بیاورد، اما معمولا نمونه‌ای برای نفی سرطان محسوب نمی‌شود. هم‌چنین این روش ممکن است برای درمان uVIN که به فولیکول‌های مو گسترش یافته، بی‌اثر باشد. جایگزین‌های درمانی غیر-جراحی عبارتند از کرم‌ها و ژل‌های موضعی و واکسن‌های HPV. هدف از انجام این مرور، ارزیابی اثربخشی و بی‌خطری این درمان‌ها بود.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
ما منابع علمی مرتبط با موضوع را که به فاصله زمانی بین سال 1946 تا سپتامبر سال 2015 اختصاص داشت، برای کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) و مطالعات غیر-تصادفی‌سازی شده (non-randomised studies; NRSs) مربوط به درمان uVIN جست‌وجو کردیم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
شش RCT را با حضور 327 زن و پنج NRS را با حضور 648 زن وارد مرور کردیم. پنج RCT به ارزیابی درمان‌های پزشکی (پماد ایمیکوئیمود (imiquimod)، داروی تزریقی سیدوفوویر (cidofovir) و ایندول-3 کاربینول (indole-3 carbinol)) و شش مطالعه (یک RCT و پنج NRS) نیز به ارزیابی درمان‌های جراحی یا درمان فتودینامیک اختصاص داشت.
داده‌های به دست آمده را از سه کارآزمایی مشابه با حضور 104 زن با هم ادغام کردیم و دریافتیم که پماد ایمیکوئیمود موضعی نسبت به دارونما (placebo) در پاکسازی uVIN پس از یک دوره 16 هفته‌ای موثرتر است (58% پاکسازی شده با ایمیکوئیمود در برابر 0% با دارونما). بیشتر مطالعات شامل پیگیری طولانی-مدت نبودند، اما یافته‌های به دست آمده از یک مطالعه کوچک نشان داد که بیشتر زنانی که در آنها uVIN به طور کامل طی شش ماه پاکسازی شده، احتمالا این پاسخ را تا 12 ماه و بیش از آن حفظ خواهند کرد؛ با این حال، شواهد بیشتری در این زمینه مورد نیاز است. شواهد با کیفیت متوسط نشان داد که ژل موضعی سیدوفوویر دارای اثر مشابه با ایمیکوئیمود در پاکسازی ضایعات uVIN طی شش ماه است (نرخ پاسخ کامل به ترتیب برابر 46% و 45% بود). مجددا باید بگوییم که نسبت به تاثیرات طولانی-مدت نامطمئن هستیم و شواهد بیشتری را لازم می‌دانیم. عوارض جانبی ایمیکوئیمود شامل درد، قرمزی و تورم در ناحیه وولو است که معمولا با کاهش توالی کاربردها درمان می‌شوند. مصرف ایمیکوئیمود سردرد و خستگی بیشتری را نسبت به سیدوفوویر به همراه دارد. کیفیت شواهد برای ایمیکوئیمود در سطح متوسط تا بالا و برای سیدوفوویر در سطح متوسط بود. سیستم ایمنی در تعداد بسیار کمی از زنان سرکوب شده بود، بنابراین نمی‌توانیم مطمئن باشیم که این درمان‌های موضعی در این بیماران موثر خواهند بود یا خیر.
شواهد با کیفیت پائین نشان داد که اکسیزیون جراحی و تبخیر لیزری احتمالا به یک اندازه در حذف ضایعات uVIN موثر هستند. با این حال، عود uVIN پس از درمان، معمول است و برای حدود نیمی از زنان تحت درمان اتفاق می‌افتد. در این درمان‌ها خطر ابتلا به سرطان وولو تفاوت چشمگیری ندارد، با این حال، موارد بسیار اندکی برای نتیجه‌گیری‌های قطعی مشاهده شد. پروسیجرهای جایگزین جراحی که ممکن است موثر باشند عبارتند از CUSA (آسپیراسیون مبتنی بر جراحی آلتراسونیک (ultrasonic surgical aspiration)) و LEEP (پروسیجر اکسیزیون لوپ الکتروسرجیکال (loop electrosurgical excision procedure))، به ترتیب براساس شواهد با کیفیت پائین تا بسیار پائین. شواهد با کیفیت بسیار پائین هم‌چنین نشان داد که درمان فتودینامیک نیز ممکن است گزینه درمانی مفیدی باشد.
هیچ شواهدی را در مورد اثربخشی درمان پزشکی در برابر جراحی یا درمان‌های دیگر مانند واکسن HPV نیافتیم؛ با این حال، پنج کارآزمایی در حال انجام را شناسایی کردیم که ممکن است فراهم آورنده شواهدی مهم در آینده باشند.
نتیجه‌گیری‌های ما
به نظر می‌رسد که تجویز ایمیکوئیمود یا سیدوفوویر در یک دوره 16 هفته‌ای، علیه uVIN برای حدود نیمی از زنان تحت درمان موثر باشد، اما شواهد بیشتری نیاز است تا ثابت کند که این تاثیر در طولانی-مدت پایدار خواهد ماند. این موضوع هم‌چنان مبهم باقی مانده که درمان‌های موضعی به اندازه جراحی موثر هستند یا خیر. اکسیزیون جراحی و تبخیر لیزری ممکن است به یک اندازه در درمان uVIN موثر باشد، اما حدود نیمی از زنان شاهد عود uVIN پس از هر دو روش درمان هستند. اگر احتمال سرطان وجود داشته باشد، با وجود تشخیص uVIN، اکسیزیون جراحی گزینه درمانی خواهد بود. اگر احتمال سرطان وجود نداشته باشد، درمان باید به صورت فردی و با در نظر گرفتن ترجیحات زن صورت پذیرد. پیگیری طولانی-مدت پس از هر درمان ضروری است.
با استفاده از درمان موضعی (ایمیکوئیمود یا سیدوفوویر) ممکن است به طور موثر حدود نیمی از موارد uVIN پس از یک دوره 16 هفته‌ای مداوا شوند، اما شواهد در مورد اینکه این تاثیر پایدار است یا خیر، محدود است. عواملی که پاسخ به درمان را پیش‌بینی کنند مشخص نیستند، اما احتمال بیشتری وجود دارد که ضایعات کوچک پاسخ دهند. نسبت خطر (relative risk) در پیشرفت سرطان وولو نامطمئن است. با این حال، به نظر می‌رسد که ایمیکوئیمود و سیدوفوویر نسبتا قابل تحمل باشند و ممکن است توسط برخی از زنان نسبت به درمان اولیه جراحی ترجیح داده شود.
در حال حاضر هیچ شواهدی وجود ندارد که نحوه مقایسه درمان دارویی را با درمان جراحی نشان دهد. زنانی که تحت جراحی برای درمان uVIN قرار می‌گیرند، صرف‌نظر از اینکه درمان آنان به صورت اکسیزیون جراحی بوده یا تبخیر لیزری، به احتمال 50% طی یک سال بعد بیماری آنان عود می‌کند. احتمال عود و گسترش ضایعات uVIN مولتی‌فوکال پُر-خطر است و معضلات درمانی بیشتری نسبت به ضایعات یونی‌فوکال به همراه دارند. اگر سرطان نهفته، با وجود تشخیص بیوپسی از uVIN مشکوک باشد، اکسیزیون با جراحی، گزینه درمان خواهد بود. اگر سرطان نهفته نگران کننده نباشد، درمان باید به صورت فردی صورت بگیرد تا مکان و شدت بیماری و هم‌چنین ترجیحات بیمار لحاظ شود. استفاده از روش‌های ترکیبی ممکن است کلیدی برای درمان مطلوب این بیماری پیچیده فراهم آورد.
نوع معمولی نئوپلازی اینترااپیتلیال وولو (usual‐type vulval intraepithelial neoplasia; uVIN) یک بیماری پیش‌سرطانی مربوط به پوست وولو است. این بیماری که VIN با درجه بالا، VIN 2/3 یا ضایعه با درجه بالای اینترااپیتلیالی اسکواموس وولو (high-grade vulval squamous intraepithelial lesion; HSIL) نیز شناخته می‌شود، با زیر-گروه پُر-خطر عفونت ویروس پاپیلومای انسانی (human papilloma virus; HPV) همراه است. این بیماری باعث بروز نشانه‌های ناراحتی در ناحیه وولو در بیشتر زنان مبتلا می‌شود و ممکن است به سرطان وولو بینجامد؛ بنابراین معمولا به طور فعال مدیریت می‌شود. در خصوص درمان بهینه uVIN هیچ اتفاق نظری وجود ندارد. نرخ موربیدیتی و عود بالا همراه با درمان‌های مبتنی بر جراحی، موجب شده تا درمان‌های کمتر تهاجمی با اقبال بیشتری روبه‌رو شوند.
تعیین اینکه کدام مداخلات برای درمان زنان مبتلا به uVIN موثرترین، ایمن‌ترین و مقبول‌ترین است.
ما این موارد را جست‌وجو کردیم: پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه سرطان زنان در کاکرین (Cochrane Gynaecological Cancer Group)؛ پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL)، شماره 8؛ 2015؛ MEDLINE و EMBASE (تا 1 سپتامبر 2015). هم‌چنین پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های بالینی، چکیده جلسات علمی و فهرست منابع مطالعات وارد شده را جست‌وجو کردیم و با کارشناسان این زمینه تماس گرفتیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) که در آنها مداخلات پزشکی و جراحی در زنان مبتلا به uVIN ارزیابی شده است. هرگاه که RCT در دسترس نبود، مطالعات غیر-تصادفی (non‐randomised studies; NRSs) را با گروه‌های مقایسه همزمان که برای ترکیب مورد پایه در آنالیز چند-متغیره کنترل می‌شوند، در نظر گرفتیم.
متدولوژی مورد نظر کاکرین را با دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم برای استخراج داده‌ها و ارزیابی خطر سوگیری (bias) به کار بردیم. در جایی که امکان‌پذیر است، داده‌ها را در یک متاآنالیز (meta-analysis) با استفاده از روش اثرات-تصادفی سنتز کردیم. به دلیل نبود داده‌های کافی، انجام متاآنالیز شبکه‌ای امکان‌پذیر نبود.
شش RCT را با حضور 327 زن و پنج NRS را با حضور 648 زن وارد مرور کردیم. پژوهشگران عناوین گوناگونی را مانند uVIN؛ VIN 2/3 یا VIN درجه بالا برای این بیماری در نظر گرفته بودند. پنج RCT به ارزیابی درمان‌های پزشکی (پماد ایمیکوئیمود (imiquimod)، داروی تزریقی سیدوفوویر (cidofovir) و ایندول-3 کاربینول (indole-3 carbinol)) و شش مطالعه (یک RCT و پنج NRS) نیز به ارزیابی درمان‌های جراحی یا درمان فتودینامیک اختصاص داشت. خطر سوگیری را در دو RCT و چهار NRS در حد بالا یا نامشخص دانستیم؛ سایر موارد دارای خطر پائین سوگیری بودند. انواع معیارهای پیامد که در NRSها گزارش شدند، متنوع بودند و از این رو نتوانستیم داده‌های مربوط به NRS را ادغام کنیم.
مداخلات پزشکی: مداخلات پزشکی: پماد ایمیکوئیمود موضعی در دستیابی به پاسخ (کامل یا جزئی) به درمان، نسبت به دارونما (placebo) در پنج تا شش ماه پس از تصادفی‌سازی تاثیر بیشتری داشت (سه RCT؛ 104 زن؛ خطر نسبی (RR): 11.95؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 3.21 تا 44.51؛ شواهد با کیفیت بالا). طی پنج تا شش ماه، پاسخ کامل در زنان گروه دریافت کننده ایمیکوئیمود و دارونما به ترتیب برابر 36/62 (58%) و 0/42 (0%) رخ داد (RR: 14.40؛ 95% CI؛ 2.97 تا 69.80). وجود شواهد با کیفیت متوسط نشان داد که پاسخ کامل در یک سال (یک RCT؛ نه پاسخ کامل از 52 زن (38%)) و بیش از آن، به ویژه در زنان مبتلا به ضایعات VIN کوچک‌تر پایدار بوده است. از لحاظ بافت‌شناسی، نرخ پاسخ کامل با ایمیکوئیمود در برابر سیدوفوویر طی شش ماه تایید شد که مقادیر آن به ترتیب برابر بود با 45% (41/91) و 46% (41/89) (یک RCT؛ 180 زن؛ RR: 1.00؛ 95% CI؛ 0.73 تا 1.37؛ شواهد با کیفیت متوسط). قرار است داده‌های این کارآزمایی که حاصل دوازده ماه بررسی است منتشر شود؛ با این حال، یافته‌های موقت نشان داد که پاسخ‌های کامل طی 12 ماه پایدار ماندند. فقط در یک کارآزمایی بروز سرطان وولو طی یک سال گزارش شد (1/24 و 2/23 به ترتیب در گروه ایمیکوئیمود و دارونما). بروز عوارض جانبی در گروه ایمیکوئیمود نسبت به گروه دارونما بیشتر شایع بود و کاهش دوز دارو در گروه ایمیکوئیمود نیز نسبت به گروه دارونما بیشتر بود (دو RCT؛ 83 زن؛ RR: 7.77؛ 95% CI؛ 1.61 تا 37.36؛ شواهد با کیفیت بالا). بروز سردرد، خستگی و کاهش دوز (dose reductions) در گروه ایمیکوئیمود اندکی شایع‌تر از گروه سیدوفوویر بود (شواهد با کیفیت متوسط). نمرات کیفیت زندگی که در یک کارآزمایی (52 زن) گزارش شد، تفاوت معناداری را برای گروه‌های ایمیکوئیمود و دارونما نشان نداد. شواهدی که اثربخشی درمان‌های موضعی را در زنان دچار نقص سیستم ایمنی اثبات کند، ناچیز بود. شواهد کافی در خصوص دیگر مداخلات پزشکی مشاهده نشد.
مداخلات جراحی و سایر مداخلات: شواهد با کیفیت پائین حاصل از بهترین NRS نشان داد هنگامی که داده‌ها برای عوامل مخدوش‌کننده تعدیل شوند، تفاوت اندکی در خطر عود VIN بین اکسیزیون جراحی و تبخیر لیزری (laser vaporisation) مشاهده می‌شود. به طور کلی، با میانگین 14 ماه، عود در 51% (37/70) از زنان رخ داد و بروز ضایعات مولتی‌فوکال نسبت به یونی‌فوکال شایع‌تر بود (66% در برابر 34%). به طور کلی، سرطان وولو با میانگین 71.5 ماه (9 تا 259 ماه) در 11 زن (15.1%) اتفاق افتاد. خطر ابتلا به سرطان وولو تفاوت قابل توجهی بین اکسیزیون و تبخیر لیزری در هر یک از NRSها نداشت؛ با این حال، رویدادها برای یافته‌های قوی بسیار اندک بود. روش‌های جایگزین جراحی که ممکن است به همین اندازه اثربخش باشند عبارتند از آسپیراسیون جراحی اولتراسونیک کاویترون (Cavitron ultrasonic surgical aspiration; CUSA) و اکسیزیون لوپ الکتروسرجیکال (loop electrosurgical excision; LEEP)، به ترتیب بر اساس شواهد با کیفیت پائین تا بسیار پائین. هم‌چنین شواهد با کیفیت بسیار پائین نشان داد که درمان فتودینامیک ممکن است گزینه درمانی مفیدی باشد.
یک RCT در حال انجام مربوط به بررسی درمان پزشکی (ایمیکوئیمود) در مقایسه با درمان جراحی را یافتیم.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.