سوال مطالعه مروری
آیا اضافه کردن میرتازاپین که یک داروی ضد-افسردگی است، به مراقبت استاندارد اسکیزوفرنی، اثربخش و ایمن است؟
پیشینه
اسکیزوفرنی یک بیماری روانی جدی است. این بیماری رفتار اجتماعی فرد را تحت تاثیر قرار می‌دهد و باعث ناتوانی قضاوت درباره امور واقعی می‌شود. سه نوع اصلی از نشانه‌ها در اسکیزوفرنی وجود دارد. نشانه‌های مثبت مانند شنیدن صدا یا دیدن چیزهایی که واقعی نیستند و هم‌چنین داشتن باورهای کاذب (هذیان). نشانه‌های منفی مانند فقدان انگیزه و کناره‌گیری از جامعه. نشانه‌های شناختی مانند کاهش توانایی برای تمرکز کردن یا مشکلاتی در زمینه استفاده از اطلاعات مربوط برای تصمیم‌گیری. این بیماری می‌تواند بسیار ناتوان کننده باشد و کارکرد اجتماعی فرد و توانایی او را برای داشتن یک زندگی مستقل به شدت تحت تاثیر قرار دهد.
درمان اصلی اسکیزوفرنی آنتی‌سایکوتیک‌ها است، این داروها در درمان نشانه‌های مثبت موثرند اما در درمان نشانه‌های منفی تاثیر کاملی ندارند. درمان‌های اضافی (کمکی) برای درمان نشانه‌های منفی در کنار آنتی‌سایکوتیک‌ها استفاده می‌شوند. داروهای ضد-افسردگی مانند میرتازاپین می‌توانند به عنوان درمان کمکی در این زمینه مورد استفاده قرار بگیرند. میرتازاپین ممکن است به‌طور بالقوه در بهبود نشانه‌های منفی موثر باشد اما با این حال عوارض جانبی ناخوشایند نیز دارد. شواهدی برای نشان دادن مزایا و مضرات آن در افراد مبتلا به اسکیزوفرنی مورد نیاز است.
جست‌وجو
متخصص اطلاعات گروه اسکیزوفرنی در کاکرین پایگاه‌های ثبت تخصصی را برای یافتن کارآزمایی‌های بالینی با تخصیص تصادفی بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی به دریافت میرتازاپین یا درمان‌های دیگر، علاوه بر مراقبت استاندارد جست‌وجو کرد. آخرین جست‌وجو در می 2018 انجام و جمعا 35 ارجاع به کارآزمایی‌های بالقوه مربوط پیدا شد. ما به طور دقیق متن کامل مقالات این ارجاعات را برای ورود یا کنار گذاشتن آنها از این مرور بررسی کردیم.
نتایج
نه کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده با معیارهای ورود به این مرور مطابقت داشتند و داده‌های قابل استفاده‌ای را ارائه کردند. شرکت‌کنندگان این مطالعات یا میرتازاپین را به همراه مراقبت استاندارد دریافت می‌کردند یا مراقبت استاندارد خود را به همراه دارونما (placebo).
نتایج نشان داد اضافه کردن میرتازاپین به درمان استاندارد ممکن است تا حدی وضعیت روانی کلی فرد را بهبود ببخشد اما مشخصا تاثیر بالینی مهمی بر نشانه‌های منفی ندارند. اضافه کردن میرتازاپین به مراقبت استاندارد ممکن است تا حدی نشانه‌های اکاتیژیا (akathisia) را بهبود بخشد، اکاتیژیا یک عارضه جانبی از آنتی‌سایکوتیک‌ها است که فرد را بسیار بی‌قرار کرده و او نمی‌تواند خودش را حفظ کند. هیچ تاثیری برای وضعیت کلی یا ترک زودهنگام مطالعه یافت نشد و داده‌هایی مربوط به کیفیت زندگی یا بستری در بیمارستان وجود نداشت. هم‌چنین برخی نتایج نشان می‌داد که میرتازاپین با خطر بالای وزن‌گیری و آرام‌سازی همراه است. این نتایج مبتنی بر شواهدی هستند که کیفیت بسیار پائینی دارند.
نتیجه‌گیری‌ها
میرتازاپین ممکن است تاثیرات مثبتی برای بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی داشته باشد. اما این نتایج مبتنی بر شواهدی هستند که کیفیت بسیار پائینی دارند و ما درباره این یافته‌ها نامطمئن هستیم. نتایج محکم و دقیق درباره اثربخشی و ایمنی میرتازاپین به مثابه درمان کمکی در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی بدون وجود پژوهش‌هایی با کیفیت بالا ممکن نیست.
شواهد موجود کیفیت بسیار پائینی داشتند و نشان می‌دادند که میرتازاپین تاثیر آشکاری بر نشانه‌های منفی ندارد، با این حال، اندیکاسیونی از تاثیر مثبت بر وضعیت روانی کلی (overall mental state) فرد و اکاتیژیا وجود دارد. هیچ تاثیری بر وضعیت کلی و ترک زودهنگام مطالعه یافت نشد وهم‌چنین داده‌هایی برای کیفیت زندگی یا استفاده از خدمات وجود ندارد. به دلیل محدودیت‌هایی درباره کیفیت و قابلیت کاربرد شواهد، نتیجه‌گیری دقیق امکان‌پذیر نیست، بنابرین نقش میرتازاپین کمکی در عمل بالینی روتین نامشخص باقی می‌ماند. این نکات نشان دهنده این است که شواهدی با کیفیت بالا برای ارزیابی بیش‌تر درباره نقش میرتازاپین در اسکیزوفرنی مورد نیاز است.
بسیاری از افراد مبتلا به اسکیزوفرنی (schizophrenia) دچار طیفی از نشانه‌های آزاردهنده و ناتوان کننده می‌شوند. این نشانه‌ها شامل نشانه‌های مثبت (مانند هذیان، توهم و کلام ازهم‌گسیخته و ناسازگار - disorganised speech)، نشانه‌های شناختی (مانند مشکلات تمرکز و توجه یا مشکلات مربوط به استفاده از اطلاعات برای تصمیم‌گیری‌ها) و نشانه‌های منفی (مانند کاهش بیان‌های عاطفی و هیجانی، فقدان انگیزه برای انجام وظایف یا فعالیت‌های هدفمند - avolition، ناتوانی و اختلال در تکلم - alogia وعدم لذت بردن - anhedonia) هستند. داروهای آنتی‌سایکوتیک به طور نسبی موثرند خصوصا در درمان نشانه‌های منفی و این نکته نشان دهنده این است که درمان‌های اضافی مورد نیاز است. میرتازاپین (mirtazapine) یک داروی ضد-افسردگی است که وقتی همراه با آنتی‌سایکوتیک‌ها تجویز می‌شود ممکن است در درمان نشانه‌های منفی سودمند باشد.
ارزیابی سیستماتیک تاثیرات میرتازاپین به مثابه درمان کمکی در افراد مبتلا به اسکیزوفرنی
متخصص اطلاعات گروه اسکیزوفرنی در کاکرین، پایگاه ثبت کارآزمایی‌های مطالعه‌محور گروه اسکیزوفرنی در کاکرین را تا می 2018 جست‌وجو کرد (شامل پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های بالینی).
معیار انتخاب، تمام کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trails; RCTs) با داده‌های قابل استفاده بود که در آنها درمان کمکی میرتازاپین در افراد مبتلا به اسکیزوفرنی بررسی شده بود.
داده‌ها را به‌طور مستقل از هم استخراج کردیم. خطر نسبی (RR) و 95% فاصله اطمینان (CI) آن را برای پیامدهای باینری بر اساس قصد درمان (intention-to-treat; ITT) محاسبه کردیم. هم‌چنین تفاوت میانگین (MD) میان گروه‌ها و 95% CI آن را برای داده‌های پیوسته تخمین زدیم. از مدل اثر-ثابت برای تجزیه‌وتحلیل‌ها استفاده کردیم. خطر سوگیری (bias) را برای مطالعات وارد شده ارزیابی کرده و جدول «خلاصه یافته‌ها» را با استفاده از سیستم درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ایجاد کردیم.
نه RCT را با مجموع 310 شرکت‌کننده وارد کردیم. در تمام مطالعات میرتازاپین کمکی با دارونمای (placebo) کمکی در کوتاه-مدت مقایسه شده بودند. پنج مطالعه خطر بالای سوگیری داشتند، حال یا به دلیل داده‌های ناقص پیامدها یا به دلیل سوگیری گزارش انتخابی یا هر سوگیری دیگر.
پیامدهای اصلی مورد نظر ما عبارت بودند از: تغییرات بالینی مهم در وضعیت روانی (نشانه‌های مثبت و منفی)، ترک زودهنگام مطالعه به هر دلیل، تغییرات بالینی مهم در وضعیت کلی (global state)، تغییرات بالینی مهم در کیفیت زندگی، تعداد روزهای بستری در بیمارستان و بروز حوادث جانبی جدی.
در یک کارآزمایی کاهش در مقیاس برای ارزیابی نشانه‌های منفی (Scale for the Assessment of Negative Symptoms; SANS) به صورت کاهش حداقل 20% نمره کلی از نمره خط پایه (baseline) به مثابه عدم پاسخ معنادار به نشانه‌های منفی در نظر گرفته شده بود. شواهدی مبنی بر تفاوت آشکار میان دو گروه درمانی با تعداد مشابه شرکت‌کننده از هر دو گروه وجود ندارد و این نشان دهنده این است که پاسخ مهمی به درمان وجود ندارد (RR: 0.81؛ 95% CI؛ 0.57 تا 1.14؛ 1 RCT؛ n = 20؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین).
تغییرات مهم از نظر بالینی در نشانه‌های مثبت گزارش نشده بود، با این حال تغییرات مهم از نظر بالینی در وضعیت روانی کلی در دو مطالعه گزارش شده و داده‌ها برای این پیامد نشان دهنده تاثیرات مطلوب میرتازاپین است (RR: 0.69؛ 95% CI؛ 0.51 تا 0.92؛ I2= 75%؛ 2 RCT؛ n = 77؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). شواهدی حاکی از تفاوت آشکار بین دو گروه درمانی از نظر تعداد افرادی که زودهنگام مطالعه را ترک کردند وجود ندارد (RR: 1.03؛ 95% CI؛ 0.64 تا 1.66؛ 9 RCT؛ n = 310؛ شواهد با کیفیت متوسط)، هم‌چنین شواهدی مبنی بر تفاوت آشکار در وضعیت کلی بر اساس شدت نمرات «مقیاس تاثیر کلی بالینی» (Clinical Global Impressions Scale; CGI) وجود ندارد (MD: -0.10؛ 95% CI؛ 0.68- تا 0.48؛ 1 RCT؛ n = 39؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). یک تاثیر مطلوب برای میرتازاپین کمکی، از نظر پیامد تغییر بالینی مهم در آکاتیژیا دیده شد (RR: 0.33؛ 95% CI؛ 20.0 تا 0.52؛ 2 RCT؛ n = 86؛ شواهد با کیفیت پائین؛ I2 = 61%). هیچ داده‌ای برای کیفیت زندگی یا تعداد روزهای بستری در بیمارستان گزارش نشده بود.
علاوه بر پیامدهای اصلی مورد علاقه ما، شواهدی درباره حوادث جانبی در گروه میرتازاپین کمکی وجود داشت مبنی بر این‌که خطر وزن‌گیری (RR: 3.19؛ 95% CI؛ 1.17 تا 8.65؛ 4 RCT؛ n = 127) و آرام‌سازی/خواب‌آلودگی (RR: 1.64؛ 95% CI؛ 1.01 تا 2.68؛ 7 RCT؛ n = 223) در این گروه افزایش داشت.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.