هدف از این مرور کاکرین چیست؟
افراد مبتلا به بیماری پیشرفته کبدی (سیروز کبدی، یا اسکار مرحله نهایی کبد همراه با عوارض) در معرض خطر ابتلا به تشکیل غیرطبیعی مایع در شکم قرار دارند، که آسیت (ascites) نامیده می‌شود. این مایع ممکن است با باکتری، بدون منبع آشکار عفونت، آلوده و عفونی شود. این وضعیت «پریتونیت باکتریال خودبه‌خودی» نامیده می‌شود. پیشگیری از پریتونیت باکتریال خودبه‌خودی در افراد در معرض خطر بالای ابتلا به آن حائز اهمیت است، چرا که با خطر قابل توجه مرگ‌ومیر همراه است. آنتی‌بیوتیک‌ها اغلب در افراد مبتلا به بیماری‌های پیشرفته کبدی و آسیت به عنوان وسیله‌ای برای کمک به پیشگیری از پریتونیت باکتریال خودبه‌خودی استفاده می‌شوند، اما مشخص نیست که موثر هستند یا خیر و اگر هستند، کدام آنتی‌بیوتیک بیشترین اثربخشی را دارد.
هدف ما تعیین بهترین درمان آنتی‌بیوتیکی موجود (در صورت وجود) برای پیشگیری از پریتونیت باکتریال خودبه‌خودی در افراد مبتلا به بیماری پیشرفته کبدی است. ما تمام مطالعات پژوهشی مرتبط را گردآوری و تجزیهوتحلیل کردیم و 29 کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده (مطالعاتی که در آنها شرکت‌کنندگان به‌صورت تصادفی به یکی از دو گروه درمان اختصاص داده می‌شوند) را پیدا کردیم. در طول تجزیهوتحلیل داده‌ها، ما از تکنیک‌های استاندارد کاکرین استفاده کردیم که مقایسه مستقیم فقط دو درمان را در یک زمان امکان‌پذیر می‌کنند. ما همچنین از تکنیک‌های پیشرفته‌ای استفاده کردیم، که اجازه مقایسه‌های غیرمستقیم بین بیش از دو نوع درمان را به‌طور همزمان فراهم می‌کنند (معمولا «متاآنالیز شبکه‌ای» اطلاق می‌شود). هدف، گردآوری شواهد و مدارک قابل اعتماد مستقیم و غیرمستقیم بود.
تاریخ جست‌وجو در منابع علمی
نوامبر 2018.
پیام‌های کلیدی
فقط دو مطالعه کوچک بدون نقص انجام شدند و به دلیل عدم قطعیت بسیار بالا در نتایج تجزیهوتحلیل به دست آمده، نویسندگان نمی‌توانستند بگویند که آنتی‌بیوتیک‌ها کار می‌کنند یا خیر، و اگر بله، کدام یک مورد استفاده قرار می‌گیرد. از 1564 شرکت‌کننده، 10% از افراد مبتلا به سیروز و آسیت به پریتونیت باکتریال خودبه‌خودی مبتلا شدند، و از 2169 شرکت‌کننده، تقریبا 15% طی 12 ماه فوت کردند.
منابع مالی در 18 مطالعه نامشخص بود. شرکت‌های دارویی بودجه مالی پنج مطالعه را تامین کردند. هیچ نگرانی در مورد منبع تامین مالی شش مطالعه باقیمانده وجود نداشت.
این مرور چه چیزی را مورد بررسی قرار داد؟
ما بزرگسالان مبتلا به بیماری‌های پیشرفته کبدی ناشی از علل مختلف، و بزرگسالان تحت درمان پیشگیرانه را برای پیشگیری از ابتلا به پریتونیت باکتریال خودبه‌خودی مورد مطالعه قرار دادیم. شرکت‌کنندگان آنتی‌بیوتیک‌های مختلفی را دریافت کرده یا هیچ آنتی‌بیوتیکی را دریافت نکردند. ما مطالعات مربوط به افرادی را که قبلا تحت پیوند کبد قرار داشتند، و مطالعاتی را که در آنها افراد برای درمان پریتونیت باکتریال خودبه‌خودی یا به هر دلیل دیگری آنتی‌بیوتیک دریافت کردند، خارج کردیم. متوسط سن شرکت‌کنندگان، زمانی که گزارش شدند، بین 42 سال تا 63 سال متفاوت بود. انواع آنتی‌بیوتیک‌های تجویز شده عبارت بودند از کینولون‌ها (quinolones)، ریفامیسین‌ها (rifamycins)، سولفونامیدها (sulfonamides)، و آمينوگليكوزيدها (aminoglycosides). نویسندگان مرور مایل به گردآوری و تجزیهوتحلیل داده‌های مربوط به مرگ‌ومیر، کیفیت زندگی، عوارض جانبی جدی و غیرجدی، زمان سپری شده تا دریافت پیوند کبد، زمان سپری شده تا ابتلا به پریتونیت باکتریال خودبه‌خودی، و زمان سپری شده تا ابتلا به دیگر عوارض بیماری پیشرفته کبدی، و طول مدت بستری در بیمارستان بودند.
نتایج اصلی مرور چه بودند؟
29 مطالعه تعداد کمی را از شرکت‌کنندگان وارد کردند (3896 شرکت‌کننده). داده‌های مطالعه پراکنده بودند. 23 مطالعه با 2587 شرکت‌کننده داده‌هایی را برای تجزیهوتحلیل ارائه دادند. دوره پیگیری در کارآزمایی‌ها بین 1 تا 12 ماه متغیر بود. مرور نشان می‌دهد که:
- از میان 10 آنتی‌بیوتیک مختلفی که در کارآزمایی‌ها مقایسه شدند، نورفلوکساسین (norfloxacin) و ریفاکسیمین (rifaximin)، بیشتر مورد استفاده قرار گرفتند.
- 15 نفر از هر 100 نفر در عرض 12 ماه فوت کردند و 10 نفر از هر 100 نفر به پریتونیت باکتریال خودبه‌خودی مبتلا شدند.
- تجویز آنتی‌بیوتیک‌های پیشگیرانه ممکن است هیچ تفاوتی را در درصد مرگ‌ومیرها یا افراد مبتلا به عوارض جدی ایجاد نکند؛ با این حال، وجود تفاوت‌های بالقوه مهم را نمی‌توان رد کرد.
- هیچ یک از کارآزمایی‌ها کیفیت زندگی یا ابتلا به پریتونیت باکتریال خودبه‌خودی علامت‌دار را گزارش نکردند.
- شواهدی وجود داشت که نشان داد درصد افرادی که به ازای هر معیار آزمایشگاهی به پریتونیت باکتریال خودبه‌خودی مبتلا شدند، ممکن است با استفاده از سولفونامیدها در مقایسه با عدم استفاده از آنتی‌بیوتیک‌ها کاهش یابد (تخمین میزان کاهش دشوار است)؛
- شواهدی از تفاوت‌ها در پیامدهای دیگر مانند هر نوع عوارض، پیوند کبد، و سایر نشانه‌های نارسایی کبدی وجود داشت، اما این تفاوت‌ها سازگار نبودند. از این رو، نتایج غیرقابل اعتماد هستند، و ما نمی‌توانیم در مورد میزان اثربخشی آنتی‌بیوتیک‌ها نتیجه‌گیری کنیم؛
- انجام کارآزمایی‌های بیشتر با طراحی خوب مورد نیاز است.
کیفیت شواهد
با توجه به داده‌های پراکنده، ما قادر به نتیجه‌گیری از این کارآزمایی‌ها نبودیم.
بر اساس شواهدی با قطعیت بسیار پائین، عدم قطعیت قابل توجهی در مورد اینکه پروفیلاکسی آنتی‌بیوتیکی مفید است یا خیر، وجود دارد، و اگر مفید است، کدام پروفیلاکسی آنتی‌بیوتیکی در افراد مبتلا به سیروز و آسیت با پروتئین پائین یا افرادی با سابقه پریتونیت باکتریال خودبه‌خودی، مفیدتر است.
کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده آینده باید توان کافی داشته باشند، از کورسازی استفاده کنند، از خروج بیماران از مطالعه پس از انجام تصادفی‌سازی جلوگیری کنند (یا آنالیز قصد درمان انجام دهند)، و از پیامدهای بالینی مهم مانند مرگ‌ومیر، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت، و حوادث جبران‌نشده استفاده کنند.
حدود 2.5% از تمامی موارد بستری در بیمارستان در افراد مبتلا به سیروز کبدی، به دلیل ابتلا به پریتونیت باکتریال خودبه‌خودی (SBP) است. پریتونیت باکتریال خودبه‌خودی با مرگ‌ومیر قابل توجهی در کوتاه‌مدت همراه است؛ بنابراین، پیشگیری از ابتلا به پریتونیت باکتریال خودبه‌خودی در افراد در معرض خطر بالای ابتلا به آن حائز اهمیت است. پروفیلاکسی آنتی‌بیوتیکی، روش پیشگیرانه اصلی را تشکیل می‌دهد، اما این روش باید در برابر ابتلا به پریتونیت باکتریال خودبه‌خودی مقاوم به دارو، که درمان آن دشوار است، و دیگر حوادث جانبی، متعادل شود. چندین درمان مختلف آنتی‌بیوتیکی پروفیلاکتیک موجود هستند؛ با این حال، عدم قطعیت درباره اثربخشی نسبی و ترکیب مطلوب آنها وجود دارد.
مقایسه مزایا و آسیب‌های درمان‌های مختلف آنتی‌بیوتیکی پروفیلاکتیک برای پیشگیری از پریتونیت باکتریال خودبه‌خودی در افراد مبتلا به سیروز کبدی با استفاده از متاآنالیز شبکه‌ای و رتبه‌بندی درمان‌های مختلف آنتی‌بیوتیکی پروفیلاکتیک با توجه به ایمنی و اثربخشی آنها.
ما به جست‌وجو در CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ Science Citation Index Expanded؛ پلت‌فرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت، و پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌ها تا نوامبر 2018 برای شناسایی کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده درباره افراد مبتلا به سیروز که در معرض خطر ابتلا به پریتونیت باکتریال خودبه‌خودی قرار داشتند، پرداختیم.
ما فقط کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده (صرف‌نظر از زبان، کورسازی، یا وضعیت) را در بزرگسالان مبتلا به سیروز که تحت درمان پروفیلاکتیک برای پیشگیری از ابتلا به پریتونیت باکتریال خودبه‌خودی قرار داشتند، وارد کردیم. ما کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده‌ای را خارج کردیم که در آنها شرکت‌کنندگان قبلا تحت پیوند کبد قرار گرفته، یا برای درمان پریتونیت باکتریال خودبه‌خودی یا هر علت دیگری آنتی‌بیوتیک دریافت کردند.
ما متاآنالیز شبکه‌ای را با OpenBUGS با استفاده از روش‌های Bayesian انجام دادیم و نسبت شانس ( odds ratio)، نسبت میزان (rate ratio)، و نسبت خطر (HR) را با 95% فواصل معتبر (CrI) بر مبنای تجزیهوتحلیل موارد در دسترس، بر اساس راهنمای واحد پشتیبانی از تصمیم‌گیری مؤسسه ملی سلامت و تعالی مراقبت (National Institute of Health and Care Excellence Decision Support Unit) محاسبه کردیم.
ما 29 کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده (3896 شرکت‌کننده؛ 9 رژیم آنتی‌بیوتیکی (سیپروفلوکساسین (ciprofloxacin)، نئومایسین (neomycin)، نورفلوکساسین (norfloxacin)، نورفلوکساسین به علاوه نئومایسین، نورفلوکساسین به علاوه ریفاکسیمین (rifaximin)، ریفاکسیمین، روفلوکساسین (rufloxacin)، اسپارفلوکساسین (sparfloxacin)، سولفامتوکسازول (sulfamethoxazole) به‌علاوه تری‌متوپریم (trimethoprim))، و «بدون مداخله فعال») را در این مرور وارد کردیم. 23 کارآزمایی (2587 شرکت‌کننده) در یک یا چند پیامد در این مرور وارد شدند. کارآزمایی‌هایی که اطلاعات را ارائه کردند، شامل افراد مبتلا به سیروز ناشی از اتیولوژی‌های متنوع، با یا بدون دیگر ویژگی‌های جبران‌نشده، مبتلا به آسیت با پروتئین پایین یا سابقه قبلی ابتلا به پریتونیت باکتریال خودبه‌خودی بودند. دوره پیگیری در کارآزمایی‌ها بین 1 تا 12 ماه متغیر بود. بیشتر کارآزمایی‌ها در معرض خطر سوگیری (bias) بالا قرار داشتند، و قطعیت کلی شواهد پایین یا بسیار پایین بود. به طور کلی، حدود 10% از شرکت‌کنندگان کارآزمایی به پریتونیت باکتریال خودبه‌خودی مبتلا شدند و 15% از شرکت‌کنندگان کارآزمایی فوت کردند.
هیچ شواهدی مبنی بر وجود تفاوت بین هر نوعی از آنتی‌بیوتیک و عدم مداخله از لحاظ مورتالیتی (قطعیت بسیار پایین) یا تعداد حوادث جانبی جدی (قطعیت بسیار پایین) وجود نداشت. با این حال، به دلیل CrIهای گسترده، تفاوت‌های بالینی مهم را در این پیامدها نمی‌توان رد کرد. هیچ یک از کارآزمایی‌ها کیفیت زندگی مرتبط با سلامت یا نسبت افراد مبتلا را به حوادث جانبی جدی گزارش نکردند.
هیچ شواهدی مبنی بر وجود تفاوت بین هر یک از آنتی‌بیوتیک‌ها و عدم مداخله از لحاظ نسبت افراد با «هر گونه حوادث جانبی» (قطعیت بسیار پایین)، پیوند کبد (قطعیت بسیار پایین)، یا نسبت افرادی که به پریتونیت باکتریال خودبه‌خودی مبتلا شدند (قطعیت بسیار پایین)، دیده نشد. تعداد «هر» موردی از حوادث جانبی به ازای هر شرکت‌کننده، با نورفلوکساسین (نسبت میزان: 0.74؛ 95% CrI؛ 0.59 تا 0.94؛ 4 کارآزمایی، 546 شرکت‌کننده؛ قطعیت پایین) و سولفامتوکسازول به‌علاوه تری‌متوپریم (نسبت میزان: 0.19؛ 95% CrI؛ 0.02 تا 0.81؛ 1 کارآزمایی، 60 کارآزمایی؛ قطعیت پایین)، در برابر عدم مداخله فعال، کمتر بود. هیچ شواهدی مبنی بر وجود تفاوت بین سایر آنتی‌بیوتیک‌ها و عدم مداخله از نظر تعداد «هر» موردی از حادثه جانبی به ازای هر شرکت‌کننده وجود نداشت (قطعیت بسیار پایین). تعداد دیگر حوادث جبران‌نشده با ریفاکسیمین در برابر عدم مداخله فعال (نسبت میزان: 0.61؛ 95% CrI؛ 0.46 تا 0.80؛ 3 کارآزمایی، 575 شرکت‌کننده؛ قطعیت پایین) و نورفلوکساسین به‌علاوه نئومایسین (نسبت میزان: 0.06؛ 95% CrI؛ 0.00 تا 0.33؛ 1 کارآزمایی، 22 شرکت‌کننده؛ قطعیت پایین) کمتر بود. هیچ شواهدی مبنی بر وجود تفاوت بین سایر آنتی‌بیوتیک‌ها و عدم مداخله از نظر تعداد عوارض جبران‌نشده به ازای هر شرکت‌کننده وجود نداشت (قطعیت بسیار پایین). هیچ یک از کارآزمایی‌ها کیفیت زندگی مرتبط با سلامت یا ابتلا به پریتونیت باکتریال خودبه‌خودی علامت‌دار را گزارش نکردند.
انتظار می‌رود بین پیامدهای فوق با مداخلات نشان دهنده اثربخشی در طول چندین پیامد، مقداری همبستگی وجود داشته باشد. در این مورد، اینطور نبود. دلایل احتمالی آن، داده‌های پراکنده و سوگیری گزارش‌دهی انتخابی است که باعث می‌شود نتایج غیرقابل اعتماد باشند. بنابراین، به دلیل وجود این تفاوت‌های ناسازگار ناشی از وجود داده‌های پراکنده، نمی‌توان نتیجه‌گیری کرد.
هیچ شواهدی مبنی بر وجود تفاوت در تجزیه‌وتحلیل‌های زیرگروه (که در صورت امکان انجام شد)، بر اساس اینکه پروفیلاکسی اولیه بود یا ثانویه، وجود نداشت.
منبع تامین مالی: منبع تامین مالی برای پنج کارآزمایی، سازمان‌هایی بودند که از نتایج مطالعه بهره‌مند می‌شدند؛ شش کارآزمایی بودجه اضافی دریافت نکردند یا توسط سازمان‌های بی‌طرف تامین شدند؛ و منابع تامین مالی برای 18 کارآزمایی باقیمانده نامشخص بود.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.