پیام‌های کلیدی
- در افراد مبتلا به هموفیلی A یا B با یا بدون مهارکننده‌ها، درمان‌های فاکتورهای غیرانعقادی برای پیشگیری از خونریزی، نرخ خونریزی سالانه را برای همه خونریزی‌ها، خونریزی‌های مفصلی و خونریزی‌های خودبه‌خودی در مقایسه با عدم پیشگیری از خونریزی کاهش داد. درصد افراد با خونریزی صفر، افزایش قابل توجهی داشت. بهبود به‌زیستی (well-being) نیز با درمان‌های فاکتورهای غیرانعقادی گزارش شد. هیچ یک از مطالعات واردشده، پیامدهای ثانویه سلامت مفاصل، عملکرد بالینی مفصل و پیامدهای اقتصادی را ارزیابی نکردند.
- به‌طور کلی رویدادهای ناخواسته افزایش یافتند، اگرچه رویدادهای شدید میان پروفیلاکسی فاکتورهای غیرانعقادی و بدون پروفیلاکسی مشابه بودند.
- انجام مطالعات بیشتری برای تعیین تاثیرات طولانی‌مدت هر یک از درمان‌های فاکتور غیرانعقادی لازم است.
چه درمان‌هایی با فاکتورهای غیرانعقادی برای پیشگیری از خونریزی در افراد مبتلا به هموفیلی A یا B استفاده می‌شوند؟
خونریزی کنترل‌نشده و خودبه‌خودی یک مشکل عمده در هموفیلی A و B است. خونریزی معمولا با کنسانتره فاکتورهای انعقادی پیشگیری و درمان می‌شود. درمان‌های فاکتورهای غیرانعقادی امیسیزوماب (emicizumab)، فیتوسیران (fitusiran)، کونسیزوماب (concizumab)، و مارستاسیماب (marstacimab) گزینه‌های جدیدی در مراقبت از هموفیلی هستند.
ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
ما خواستیم بدانیم که استفاده از درمان‌های فاکتورهای غیرانعقادی به منظور پیشگیری از خونریزی بهتر از فاکتورهای انعقادی استاندارد، عوامل بای‌پس یا عدم پیشگیری از خونریزی برای بهبود خونریزی و به‌زیستی است یا خیر.
همچنین خواستیم بدانیم که این درمان‌ها با رویدادهای ناخواسته همراه بودند یا خیر.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
در جست‌وجوی مطالعاتی بودیم که از درمان‌های فاکتور غیرانعقادی به منظور پیشگیری از خونریزی در مقایسه با فاکتورهای انعقادی، عوامل بای‌پس یا عدم پیشگیری از خونریزی در افراد مبتلا به هموفیلی A یا B استفاده کردند.
نتایج این مطالعات را مقایسه و خلاصه کرده و اطمینان خود را به این شواهد بر اساس عواملی مانند روش‌های انجام و حجم نمونه مطالعه، رتبه‌بندی کردیم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
شش مطالعه را یافتیم که در مجموع شامل 397 مرد مبتلا به هموفیلی در سنین 12 تا 75 سال بوده، و اکثر آنها (بیش از 90%) بیماری شدید داشتند. بزرگ‌ترین مطالعه روی 120 فرد و کوچک‌ترین آن روی 26 فرد انجام شد.
این مطالعات در 38 کشور در سراسر جهان صورت گرفتند. سه مطالعه به مدت شش ماه؛ دو مطالعه به مدت نه ماه؛ و یک مطالعه به مدت هشت ماه به طول انجامیدند.
چهار کارآزمایی روی افراد دارای مهارکننده و دو کارآزمایی روی افراد بدون مهارکننده انجام شدند. مهارکننده‌ها، آنتی‌بادی‌هایی هستند که درمان‌های فاکتور انعقادی را خنثی کرده و آنها را بی‌اثر می‌کنند. دو مطالعه هر کدام درمان‌های فاکتورهای غیرانعقادی امیسیزوماب، فیتوسیران و کونسیزوماب را مورد بررسی قرار دادند. همه مطالعات تحت حمایت صنعت بودند و درمان‌های فاکتورهای غیرانعقادی را با عدم پیشگیری از خونریزی مقایسه کردند. در یکی از مطالعات، دو برنامه دوز از یک درمان مشابه با عدم پیشگیری از خونریزی مقایسه شد.
نتایج اصلی
درمان‌های فاکتور غیرانعقادی در مقایسه با عدم پیشگیری از خونریزی، موجب کاهش نرخ خونریزی سالانه برای همه خونریزی‌ها (درمان‌شده یا درمان‌نشده)، خونریزی‌های درمان‌شده و خونریزی‌های خودبه‌خودی شدند (6 مطالعه با 397 نفر)، اما خونریزی‌های مفصلی هدف (3 مطالعه با 192 نفر)، مفاصل دردناکی که خونریزی مکرر مفاصل در آنها اتفاق افتاد، را کاهش ندادند. درمان با فاکتورهای غیرانعقادی درصد افراد با خونریزی صفر را افزایش داد (5 مطالعه با 371 نفر)، به‌زیستی را بهبود بخشید (6 مطالعه با 358 نفر) و رویدادهای ناخواسته کلی را افزایش داد، اما رویدادهای ناخواسته شدید را بیشتر نکرد (6 مطالعه با 397 نفر).
محدودیت‌های شواهد چه هستند؟
اطمینان ما به شواهد در حد متوسط است؛ اعتماد ما به شواهد کاهش یافت زیرا در تمام مطالعات افراد می‌دانستند که چه درمانی دریافت می‌کنند (مطالعات برچسب-باز (open-label))، و این امر می‌توانست نتایج را تحت تاثیر بگذارد.
همچنین اعتماد ما به پیامدهای به‌زیستی کاهش یافت، زیرا برخی از داده‌های پیامد، در دسترس نبودند.
هیچ یک از مطالعات واردشده، پیامدهای ثانویه سلامت مفاصل، عملکرد بالینی مفصل و پیامدهای اقتصادی را ارزیابی نکردند.
برای بررسی تاثیر این درمان‌ها بر پیشگیری از خونریزی مفصلی و مفاصل هدف، و تعیین تاثیرات طولانی‌مدت هر یک از درمان‌های فاکتور غیرانعقادی، انجام مطالعات بیشتری مورد نیاز است.
این شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
شواهد تا آگوست 2023 به‌روز است.
شواهد به دست آمده از RCTها نشان می‌دهد که پروفیلاکسی با استفاده از درمان‌های فاکتور غیرانعقادی در مقایسه با درمان بر حسب نیاز ممکن است رویدادهای خونریزی را کاهش دهد، درصد افراد با خونریزی صفر را افزایش دهد، بروز عوارض جانبی غیرجدی را افزایش دهد و HRQoL را بهبود بخشد. ارزیابی‌های مقایسه‌ای با دیگر رژیم‌های پروفیلاکسی، ارزیابی پیامدهای مفصلی طولانی‌مدت، و ارزیابی پیامدهای اقتصادی، تصمیم‌گیری مبتنی بر شواهد را برای استفاده از این درمان‌ها در پیشگیری از خونریزی بهبود می‌بخشد.
مدیریت هموفیلی ارثی A و B از طریق درمان پیشگیرانه یا جایگزینی کنسانتره فاکتورهای انعقادی بر حسب نیاز (on-demand) است. تاثیرات درمان‌های جدیدتر فاکتورهای غیرانعقادی مانند امیسیزوماب (emicizumab)، کونسیزوماب (concizumab)، مارستاسیماب (marstacimab) و فیتوسیران (fitusiran) در مقایسه با استانداردهای مراقبتی موجود هنوز به صورت سیستماتیک بررسی نشده‌اند.
ارزیابی تاثیرات (پیامدهای بالینی، اقتصادی، گزارش‌شده توسط بیمار و پیامدهای نامطلوب) درمان‌های فاکتورهای غیرانعقادی برای پیشگیری از خونریزی و عوارض مرتبط با خونریزی در افراد مبتلا به هموفیلی ارثی A یا B در مقایسه با پروفیلاکسی با درمان‌های فاکتورهای انعقادی، عوامل بای‌پس (bypassing agents)، دارونما (placebo) یا عدم استفاده از عوامل پروفیلاکسی.
پایگاه ثبت کارآزمایی‌های کوآگولوپاتی گروه فیبروز سیستیک و اختلالات ژنتیکی در کاکرین، بانک‌های اطلاعاتی الکترونیکی، خلاصه مقالات کنفرانس‌ها، و فهرست منابع مقالات و مرورهای مرتبط را جست‌وجو کردیم. تاریخ آخرین جست‌وجو 16 آگوست 2023 بود.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده (randomised controlled trials; RCTs) که افراد مبتلا به هموفیلی ارثی A یا B را با و بدون مهارکننده‌ها ارزیابی کردند، که با درمان‌های فاکتور غیرانعقادی برای پیشگیری از خونریزی تحت درمان قرار گرفتند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم مطالعات را از نظر واجد شرایط بودن مرور کردند، خطر سوگیری (bias) را ارزیابی، و داده‌هایی را برای پیامدهای اولیه (نرخ خونریزی، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت (HRQoL)، عوارض جانبی) و پیامدهای ثانویه (سلامت مفاصل، نمرات درد، و پیامدهای اقتصادی) استخراج کردند. تفاوت میانگین (MD)، خطر نسبی (RR)، 95% فاصله اطمینان (CI) برآورد اثرگذاری (effect estimate) مداخله را ارزیابی کرده، و قطعیت شواهد را با استفاده از رویکرد درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) بررسی کردیم.
شش RCT (شامل 397 مرد در سنین 12 تا 75 سال) واجد شرایط ورود بودند.
پروفیلاکسی در برابر درمان بر حسب نیاز در افراد دارای مهارکننده‌ها
چهار کارآزمایی (189 شرکت‌کننده) امیسیزوماب، فیتوسیران و کونسیزوماب را با درمان بر حسب نیاز در افراد دارای مهارکننده مقایسه کردند.
پروفیلاکسی با استفاده از امیسیزوماب، به احتمال زیاد نرخ خونریزی سالانه (annualized bleeding rates; ABR) را برای همه خونریزی‌ها (MD: -22.80؛ 95% CI؛ 37.39- تا 8.21-)، خونریزی‌های درمان‌شده (MD: -20.40؛ 95% CI؛ 35.19- تا 5.61-) و خونریزی‌های خودبه‌خودی سالانه (MD: -15.50؛ 95% CI؛ 24.06- تا 6.94-) کاهش می‌دهد، اما کاهش نرخ خونریزی سالانه در مفاصل و مفاصل هدف (AjBR و AtjBR) قابل توجه نبود (1 کارآزمایی؛ 53 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط).
از سوی دیگر، فیتوسیران احتمالا ABR را برای همه خونریزی‌ها (MD: -28.80؛ 95% CI؛ 40.07- تا 17.53-)، خونریزی‌های درمان‌شده (MD: -16.80؛ 95% CI؛ 25.80- تا 7.80-)، خونریزی‌های مفصلی (MD: -12.50؛ 95% CI؛ 19.91- تا 5.09-) و خونریزی‌های خودبه‌خودی (MD: -14.80؛ 95% CI؛ 24.90- تا 4.71-؛ 1 کارآزمایی؛ 57 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط) کاهش می‌دهد. شواهدی مبنی بر تاثیر پروفیلاکسی خونریزی با استفاده از فیتوسیران در برابر درمان بر حسب نیاز بر AtjBR وجود نداشت.
کونسیزوماب ممکن است ABR را برای همه خونریزی‌ها (MD: -12.31؛ 95% CI؛ 19.17- تا 5.45-)، خونریزی‌های درمان‌شده (MD: -10.10؛ 95% CI؛ 17.74- تا 2.46-)، خونریزی‌های مفصلی (MD: -9.55؛ 95% CI؛ 13.55- تا 5.55-) و خونریزی‌های خودبه‌خودی (MD: -11.96؛ 95% CI؛ 19.89- تا 4.03-؛ 2 کارآزمایی؛ 78 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) کاهش دهد، اما خونریزی‌های مفصلی هدف را کم نمی‌کند (MD: -1.00؛ 95% CI؛ 3.26- تا 1.26).
پروفیلاکسی با امیسیزوماب منجر به افزایش 11.31 برابری، فیتوسیران به افزایش 12.5 برابری، و کونسیزوماب به افزایش 1.59 برابری در نسبتی از شرکت‌کنندگان بدون خونریزی شد.
HRQoL اندازه‌گیری‌شده با استفاده از نمرات مولفه سلامت فیزیکی و کلی پرسشنامه کیفیت زندگی هموفیلی برای بزرگسالان (Haemophilia Quality of Life Questionnaire for Adults; Haem-A-QoL) با پروفیلاکسی امیسیزوماب، فیتوسیران و کونسیزوماب بهبود یافت (شواهد با قطعیت پائین).
عوارض جانبی غیرجدی با درمان‌های فاکتورهای غیرانعقادی در برابر درمان بر حسب نیاز بیشتر بود و واکنش‌های محل تزریق شایع‌ترین عوارض جانبی گزارش‌شده بودند. تشکیل آنتی‌بادی‌های گذرای ضددارو برای فیتوسیران و کونسیزوماب گزارش شدند.
پروفیلاکسی در برابر درمان بر حسب نیاز در افراد بدون مهارکننده‌ها
دو کارآزمایی (208 شرکت‌کننده) امیسیزوماب و فیتوسیران را با درمان بر حسب نیاز در افراد بدون مهارکننده‌ها مقایسه کردند. یک کارآزمایی، دو دوز امیسیزوماب (1.5 میلی‌گرم/کیلوگرم در هفته و 3.0 میلی‌گرم/کیلوگرم هر دو هفته یک‌بار) را ارزیابی کرد.
فیتوسیران با دوز 80 میلی‌گرم در ماه، امیسیزوماب با دوز 1.5 میلی‌گرم/کیلوگرم/هفته، و امیسیزوماب با دوز 3.0 میلی‌گرم/کیلوگرم هر دو هفته یک‌بار همگی احتمالا منجر به کاهش زیادی در ABR برای همه خونریزی‌ها، همه خونریزی‌های درمان‌شده و خونریزی‌های مفصلی شدند. AtjBR با هیچ یک از رژیم‌های دوز امیسیزوماب کاهش پیدا نکرد. تاثیر پروفیلاکسی فیتوسیران بر خونریزی مفاصل هدف ارزیابی نشد. خونریزی‌های خودبه‌خودی احتمالا با فیتوسیران (MD: -20.21؛ 95% CI؛ 32.12- تا 8.30-) و امیسیزوماب با دوز 3.0 میلی‌گرم/کیلوگرم هر دو هفته یک‌بار (MD: -15.30؛ 95% CI؛ 30.46- تا 0.14-) کاهش می‌یابند، اما با امیسیزوماب 1.5 میلی‌گرم/کیلوگرم/هفته کم نمی‌شوند (MD: -14.60؛ 95% CI؛ 29.78- تا 0.58).
درصد شرکت‌کنندگان با خونریزی صفر به دنبال پروفیلاکسی با امیسیزوماب 1.5 میلی‌گرم/کیلوگرم/هفته (50% در برابر 0%)، امیسیزوماب 3.0 میلی‌گرم/کیلوگرم هر دو هفته یک‌بار (40% در برابر 0%)، و فیتوسیران (40% در برابر 5%) در مقایسه با درمان بر حسب نیاز بیشتر بود.
امیسیزوماب با دوز 1.5 میلی‌گرم/کیلوگرم/هفته در مقایسه با درمان برحسب نیاز در 25 هفته، نمرات سلامت فیزیکی و کلی Haem-A-QoL؛ EQ-5D-5L VAS، یا نمرات شاخص سودمندی را بهبود نبخشید (شواهد با قطعیت پائین). مصرف امیسیزوماب با دوز 3.0 میلی‌گرم/کیلوگرم هر دو هفته یک‌بار ممکن است HRQoL اندازه‌گیری شده با نمره سلامت فیزیکی Haem-A-QoL (MD: -15.97؛ 95% CI؛ 29.14- تا 2.80-) و EQ-5D-5L VAS (MD: 9.15؛ 95% CI؛ 2.05 تا 16.25؛ 1 کارآزمایی؛ 43 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین) را بهبود بخشد. فیتوسیران ممکن است منجر به بهبودی در HRQoL شود، این بهبودی به صورت کاهش نمره کلی Haem-A-QoL (MD: -7.06؛ 95% CI؛ 11.50- تا 2.62-) و نمره سلامت فیزیکی (MD: -19.75؛ 95% CI؛ 25.76- تا 11.94-؛ 1 کارآزمایی؛ 103 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین) نشان داده شد.
خطر بروز عوارض جانبی جدی در شرکت‌کنندگان بدون مهارکننده نیز احتمالا پس از پروفیلاکسی امیسیزوماب یا فیتوسیران در برابر درمان بر حسب نیاز تفاوتی نداشت (شواهد با قطعیت متوسط). تشکیل آنتی‌بادی‌های گذرای ضددارو در 4% (3/80) از شرکت‌کنندگان دریافت‌کننده فیتوسیران گزارش شد، هیچ تاثیری بر کاهش آنتی‌ترومبین دیده نشد.
مقایسه رژیم‌های دوز مختلف امیسیزوماب، هیچ تفاوتی را در خونریزی، بی‌خطری (safety)، یا پیامدهای گزارش‌شده توسط بیمار نشان نداد.
هیچ موردی از بروز سرطان یا مورتالیتی مرتبط با درمان در هیچ‌کدام از گروه‌های مطالعه گزارش نشد. هیچ یک از مطالعات واردشده، پیامدهای ثانویه سلامت مفاصل، عملکرد بالینی مفصل و پیامدهای اقتصادی را ارزیابی نکردند.
هیچ یک از مطالعات واردشده، مارستاسیماب را ارزیابی نکردند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.