系统综述问题
我们回顾了BCG和IFN-α局部治疗NMIBC的证据。
研究背景
膀胱癌是世界范围内常见的癌症。NMIBC通常可以通过手术切除进行治疗，但术后复发和进展为浸润性膀胱癌的风险高。BCG通常用于术后膀胱内治疗，以减少复发和进展的风险。有非随机研究显示BCG与IFN-α联合治疗可能使风险进一步降低。我们的研究目的是对比BCG联合IFN-α与单独使用膀胱内BCG治疗NMIBC的疗效。
研究特征
证据有效期至2016年8月25日。本综述共纳入5项研究，合计样本量1231名NMIBC患者。 其中4项研究比较了BCG联合IFN-α和单独使用BCG，1项研究比较了BCG和IFN-α交替使用与单独使用BCG。纳入研究的随访时间为两个月至20年。
主要结果
BCG与IFN-α联合治疗（4项研究）： 极低质量的证据显示，BCG与IFN-α联合治疗组和BCG单独治疗组在复发（4项研究，合计925名受试者）和进展方面（2项研究，合计219名受试者）均无明显差异。未见因不良事件而停止治疗的报告。极低质量的证据显示两组之间癌症特异性死亡率无明显差异（1项研究，合计99名受试者）。不良事件的结果参差不齐（2项研究，分别为120名和670名受试者）。
BCG与IFN-α交替治疗（1项研究）： 低质量证据显示，与单用BCG相比，BCG与IFN-α交替治疗的复发可能性更高（1项研究，205名受试者），进展、因不良事件而停止治疗的风险以及癌症特异性死亡率无明显差异（1项研究，205名受试者）。两组的总体生存率和不良事件也没有明显差异（1项研究，205名受试者）。
纳入的五项研究均未报告受试者的生存质量。
证据质量
由于纳入的研究方法学和报告学均存在一定程度缺陷，证据质量评价总体较低，有待进一步研究加以验证。
低质量至极低质量的证据表明，NMIBC患者采用BCG联合IFN-α治疗与单独使用BCG治疗相比，复发率及进展率均无明显差异，无不良事件终止治疗的结果。低质量证据表明，BCG与IFN-α交替治疗与单独BCG治疗相比反而会缩短无复发时间，但在无进展时间和由于不良事件终止治疗方面无明显差异。
未来需要更多高质量、足够有力研究以确定最优的治疗方案，如不同剂量和疗程的BCG和IFN-α治疗，不同肿瘤特征分层分析，并报告复发、进展、由于不良事件终止治疗及死亡率有关的长期结局。
非肌层浸润性膀胱癌（non‐muscle‐invasive bladder cancer，NMIBC）的局部治疗通常采用经尿道切除术（transurethral resection，TUR）及术后辅助治疗，但术后复发率和进展率仍然很高。研究显示，膀胱内卡介苗（Bacillus Calmette‐Guérin，BCG）灌注治疗可降低NIMBC患者经TUR术后的复发率和进展率，但很多患者对治疗无应答、很快复发或不耐受标准剂量下的治疗。干扰素-α（IFN-α）和BCG可能具有协同抗肿瘤的作用，这为标准剂量下BCG治疗不耐受或无应答的患者应用联合治疗提供了理论依据。
评价膀胱内BCG联合IFN-α对比单独使用BCG治疗NMIBC的疗效。
我们检索了Cochrane 对照试验中心注册库（Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL）（检索日期截至2016年卷8），MEDLINE（OvidSP）（检索年限为1946年至2016年），Embase（OvidSP）（检索年限为1974年至2016年），美国国立卫生院临床试验网站（ClinicalTrials.gov），世界卫生组织国际临床试验注册平台（World Health Organization International Clinical Trials Registry Platform ,WHO ICTRP），已检索文献的参考文献清单，以及手动检索近三年内相关会议的会议摘要记录。检索无语种限制，截止至2016年8月25日。
我们纳入了评价膀胱内灌注BCG联合IFN-α对比单独使用BCG的随机对照试验（randomised controlled trials，RCTs）和半随机对照试验，试验研究对象为经组织学证实的Ta和T1期浅表性膀胱癌（无论是否有原位癌），且经TUR治疗成年患者（不限性别）。
两位作者独立评估纳入研究的合理性，提取数据并评估纳入研究的偏倚风险。我们使用Review Manager 5进行数据合并，并采用随机效应模型进行meta分析。对于预先确定但无法得知事件发生时间的结局指标（如：无复发时间），则改为分析二分类结局变量（如：复发）。我们采用GRADE评估了主要比较证据的质量。
本系统综述中我们纳入了5项RCT，合计样本量1231名NMIBC患者。由于研究不完整的报告，纳入研究的偏倚风险通常不清晰。本文主要评价两类比较：膀胱内BCG与IFN-α联合治疗对比单独膀胱内BCG治疗（4项RCT）；膀胱内BCG与IFN-α交替治疗对比单独膀胱内BCG治疗（1项RCT）。
膀胱内BCG联用IFN-α对比单独膀胱内BCG（4项RCT）： BCG联用IFN-α与单独BCG对比，复发率（RR=0.76; 95％CI [0.44, 1.32]; 4项RCT; 合计925名受试者；极低质量证据）和进展率（RR=0.26; 95％CI [0.04, 1.87]；2项RCT；合计219名受试者；低质量证据）均无明显差异。本系统综述纳入的RCT未报告2由于不良事件而终止治疗的结果。关于次要结局指标，疾病特异性死亡率无明显差异（RR=0.38，95％CI [0.05, 3.05]；1项RCT；99名受试者；极低质量证据）。2项RCT报告了不良事件，其结果相互矛盾，但我们由于其原始研究不同的定义未对其进行合并。纳入的RCT中未见死亡时间或疾病特异性生活质量相关数据。
膀胱内BCG与IFN-α交替治疗对比单独膀胱内BCG治疗（1项RCT）： 与单独BCG组相比，BCG交替IFN-α的受试者无复发时间较短（HR=2.86, 95%CI [1.98, 4.13]; 1项RCT; 205名受试者; 低质量证据），但无进展时间无明显差异（HR=2.39; 95％CI [0.92, 6.21]; 1项RCT; 205名受试者；低质量证据），由于不良事件而终止治疗亦无明显差异（RR=2.97, 95％CI [0.31,28.09]; 1项RCT; 205名受试者；低质量证据）。关于次要结局指标，BCG与IFN-α交替使用和单独BCG组在疾病特异性死亡率（HR=2.74, 95％CI [0.73,10.28]; 1项RCT; 205名受试者；低质量证据）、死亡时间（总体存活率）（HR=1.00, 95％CI [0.68,1.47;]; 1 项RCT; 205名受试者；低质量证据）、全身或局部不良事件（RR=1.65, 95％CI [0.41,6.73]; 1 项RCT; 205名受试者；低质量证据）方面均无明显差异。未见疾病特异性生活质量的报告。
译者：王丹琦（武汉大学基础医学院），审校：靳英辉（武汉大学中南医院循证与转化医学中心）。2019年10月17日。